第二章治疗药物监测与临床合理用药

第二章治疗药物监测与临床合理用药的方案设计教学要求掌握：1.血药浓度的概念和相关理念；2.治疗药物监测的实施方法；3.结果解释的程序；4.给药方案设计。熟悉：实施治疗药物监测的指征和原则。了解：血药浓度测定方法。第一节血药浓度一、概述1.血药浓度：是指用各种方式给药后原药及其代谢物在血浆或血清中的浓度。2.血药浓度与个体化给药美国学者：Brodie时间：1967年地点：纽约大学医学中心报告：“人类对药物代谢的异质性”内容：由于个体差异的原因，使得药物的血浓度比药物剂量更有意义，每个病人需要自己剂量方案的时代即将来临。争议：由于受当时分析测试技术等条件的限制，许多人认为他的观点不符合临床实际。价值：最早提出了“个体化用药”的概念。药物动力学(Pharmacokinetics)测定血药浓度→数学模式阐述体内过程临床药物动力学(ClinicalPharmacokinetics)测定血药浓度→定量标准(疗效/毒副作用)→调整临床用药剂量和给药方案生物药剂学(Biopharmaceutics，Biopharmacy)测定血药浓度→研究各种剂型的生物效应→人体生物利用度3.与“血药浓度”相关的学科药物进入人体后，由血液运送至其作用部位，并与受体形成可逆性的结合，从而产生药理作用。对大多数药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度呈正比。二、血药浓度与药理效应进入人体血液中的药物可通过扩散进入细胞外液和细胞内，并与细胞外液、细胞内的药物浓度形成了一个可逆的平衡，此平衡遵守质量作用定律。这样，测定血液中的药物浓度可间接地反映药物在受体部位的浓度。因此，药理作用的强弱和持续时间，与血药浓度呈正相关。药物体内过程药理作用与血药浓度呈正相关，而与每日的总剂量相关性较弱，因为剂量与血药浓度之间相关性较差。示例：42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时，测得血清苯妥英钠浓度相差很大；在有效范围内(10～20μg／ml)的仅1l例(26.2％)，低于10μg／ml的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8例(19％)，其中有3例超过30μg／ml。剂量与血药浓度之间相关性较差的原因，是因为存在着较多的影响血药浓度的因素。三、影响血药浓度的因素1.药剂因素2.生理因素3.病理因素4.遗传因素5.环境因素6.时间因素1.药剂因素（1）药物在胃肠内的降解，如红霉素可被胃酸分解，地高辛可被肠内细菌分解等。（2）药物吸收后的首过效应，如氟西泮、炔雌醇、特布他林等有明显的肠壁首过效应。普萘洛尔等β受体阻滞剂，丙米嗪、去甲替林等抗抑郁药，利多卡因、维拉帕米等抗心律失常药都具有明显的肝脏首过效应。（3）剂型、辅料和制剂工艺等会导致制剂间吸收速率和吸收分数的变化，引起生物利用度的变化。2.生理因素新生儿的器官、组织发育尚不全，功能尚不完善，药物的体内分布、代谢和排泄有其自身的特点。老年人因肝、肾功能减退，对许多药物的代谢和消除能力降低，导致血药浓度升高。女性在妊娠、分娩和哺乳期对某些药物的反应有一定的特殊性。3.病理因素胃肠道疾病影响口服药物的吸收速率和吸收程度；严重的低蛋白血症如肾病综合征、肝硬化病人的蛋白结合率降低，使苯妥英的游离型药物浓度增高；心肌梗死病人的心肌对利多卡因的摄取明显下降，引起血药浓度增高而产生毒性反应；肝炎、肝硬化和脂肪肝等疾病可不同程度地影响肝药酶活性，肾功能不全可使主要经肾脏排泄药物的消除减慢，均可致半衰期延长、药效增强，甚至产生毒性反应。4.遗传因素不同种族或同种族不同个体之间药物代谢酶活性存在先天差异，从而影响代谢药物的能力，使代谢呈现多态性。肝药酶的遗传多态性具有临床意义的有三大类：氧化代谢酶(CYP2D6和CYP2C19)，S-甲基转移酶N-乙酰转移酶(NAT2)。如地西泮(pan,安定)个体差异：弱代谢者的血药浓度比强代谢者高约1倍，血浆消除半衰期可延长1倍之多。种族差异：中国人地西泮的氧化代谢能力显著地低于白种人，白种人应用地西泮的剂量几乎大于中国人用量1倍。5.环境因素工作环境中长期接触一些化学物质如DDT、多环芳香烃类和挥发性全麻药等可诱导肝药酶的活性，加速药物的代谢；铅中毒可抑制肝药酶活性，减慢药物的代谢。6.时间因素人体的昼夜节律对药物的体内过程也有影响。如口服吲哚美辛，血药浓度在早晨7∶00服药时偏高20％，而19∶00服药时偏低20％。1.有效血药浓度有效血药浓度范围通常是指最低有效浓度(minimumeffectconcentration，MEC)与最低中毒浓度(minimumtoxicconcentration，MTC)之间的范围，该范围又称治疗窗(therapeuticWindow)。临床上常将此范围作为个体化绐药的目标值，以此作为调整血药浓度、设计给药方案的基本依据，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。四、有效血药浓度范围如苯妥英：血药浓度为10～20μg／ml时，具有抗癫痫及抗心律失常作用，低于10μg／ml时，则不表现出药理效应；达到20～30μg／ml时，出现眼球震颤；达到30～40μg／ml时产生运动失调；超过40μg／ml时可出现精神异常。因此，苯妥英的有效血药浓度为10～20μg／ml。2.目标浓度由于出现如前所述的衰老、疾病、合并用药等原因，有效浓度范围在某个病人体内不同于一般人。例如，茶碱的有效浓度范围是10～20μg／ml，但有的老年患者的有效浓度仅为4μg／ml，当其血药浓度达到10.7μg／ml时，却出现了茶碱中毒反应。目标浓度：目标浓度无绝对的上下限，也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。显然，目标浓度的设立必须考虑治疗指征、病人的各种生理病理学参数、以往治疗该病人的经验以及病人的反应等等，注重血药浓度与药理效应之间相关关系的个体化。第二节实施治疗药物监测的指征一、不需要TDM的状况1.具有良好的临床指标。例如：降压药、降血糖药、利尿药、抗凝血药；2.安全范围很大时，医生凭临床经验给药可达到治疗目的，不需要TDM。3.当血药浓度不能预测药理作用的强度时。二、需要TDM的状况1.有效血药浓度范围狭窄此类药物多为治疗指数小的药物，如强心苷类。它们的有效剂量与中毒剂量接近，需要根据药物动力学原理和患者的具体情况仔细设计和调整给药方案，密切观察临床反应。2.同一剂量可能出现较大的血药浓度差异的药物：如三环类抗抑郁药、免疫抑制剂等。3.具有非线性药物动力学特性的药物：如苯妥英钠、氨茶碱、水杨酸等。4.肝、肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除(利多卡因、茶碱等)或肾排泄(氨基糖苷类抗生索等)的药物时；胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。5.怀疑患者药物中毒，尤其药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别。如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常；苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。6.长期用药的患者依从性差，不按医嘱用药。第三节治疗药物监测的实施方法适用给药方案：以经验用药为依据。调整给药方案：在监测血药浓度的基础上，求得病人的个体药动学参数，再结合病人全面状况而进行的给药方案调整，如给药剂量和给药间隔时间等的调整。给药方案个体化流程图：一、方法步骤1.根据TDM的临床指征确定需要进行TDM。2.设立目标效应，即明确使用某药治疗具体病人所希望达到的治疗效应。3.设定目标浓度，根据目标效应及病人的病理生理状况、肝肾功能、以往的用药反应等决定。4.选择合适的群体药物动力学参数，计算负荷剂量、维持量或试验剂量。5.确定所要测定的样品（血浆、尿液、唾液）。6.给药后在事先设计的时间点采集标本。7.测定血药浓度；调整剂量。或在求算个体药物动力学参数后调整剂量。8.在此过程中应注意观察药效、毒副作用及其他临床指标。二、采样的时间及注意事项1.采样前的考虑（1）多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度（安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。（2）用于设计给药方案时，必须按照各方法的不同要求采血。（3）当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血。2.理想的采样时间确定理想的采样时间，主要取决于药物的给药形式和半衰期。举例：例1：氨茶碱哮喘急性发作：静脉给以负荷剂量。茶碱的半衰期约为8小时，给药后1小时内消除的药物＜5％，如果在静注前和静注后约20分钟取样测定浓度，并根据分布容积来调整剂量，就可能导致不准确的结果。如果希望尽早测定血药浓度并调整剂量，至少应在氨茶碱给药后4小时(此时大约30％的给药剂量被清除)取样才是比较合适的。非急性哮喘发作：口服氨茶碱治疗一般不用负荷剂量，使用缓释制剂，取样时间可选择在32小时(4个t1/2)后，此时血药浓度已达稳态，可以较准确地计算清除率，再进一步求算出病人所需的维持剂量。例2：地高辛口服地高辛后需要较长时间（t1/2=1.6天）才能完全分布于组织中。当首次给予地高辛负荷剂量后，血药浓度可能达到20μg／L，但6～8小时后又将下降到2μg／L，此时地高辛的组织分布基本完成。所以，地高辛血药浓度监测的首次取样时间至少应在给药后6小时。又因地高辛的半衰期较长，其血药浓度至少需要经过1周才能到达稳态，若想根据较准确的清除率来计算维持剂量，则采样测定应选择在1周后进行。3.采血注意事项应准确记录病人服药时间、采血时间。血样应立即送检测部门处理，以免放置过程出现分解或溶血。采血试管不可随意代用。有些药物易被塑料试管吸附，从而影响测定结果的准确性。三、血药浓度测定方法第五节血药浓度测定结果的解释一、掌握必要的资料1.收集临床资料(1)年龄：药物在人体内的动力学性质与年龄有关。一些重要的参数如分布容积(Vd)、半衰期(t1/2)等表现出年龄相关性。(2)体重、身高：体重和身高与计算药物剂量、分布容积、清除率等参数有关。(3)合并用药及烟酒嗜好药物相互作用可以引起的药物动力学参数变化。病人的一些嗜好如吸烟、饮酒等亦可能与药物发生相互作用，应予以记录。(4)剂量、服药时间、采血时间：需要根据这些数据计算参数、调整给药方案。(5)给药途径、剂型、生产厂家、批号等：对结果解释均可能有价值，应予记录。(6)病史、用药史、诊断、肝肾功能、血浆蛋白含量等：对血药浓度值的解释至关重要。2.解释血药浓度时要考虑的因素1.药剂因素2.生理因素3.病理因素4.遗传因素5.环境因素6.时间因素7.病人的依从性二、结果解释的程序1.实测值与预测值比较2.求算药动学参数3.制定新的给药方案根据新的药动学参数，制定新的给药方案。经病人执行后，一般情况下，此时的实测值与预计值将会比较一致。如果长期使用该药物，还应定期监测血药浓度，以观察血药浓度是否有变化，因为这种变化可能随病情或用药不同而经常发生。第六节给药方案设计一、获取个体药动学参数通过TDM，求得具体监测对象的药动学模型及各有关参数，如药物在具体监测对象的房室模型、消除动力学方式及有关药动学参数。二、制定个体化用药方案按下列步骤设计用药方案：①规定峰浓度和谷浓度②获得人群参数值吸收速率常数(Ka)消除速率常数(ke)表观分布容积(Vd)清除率(C1)半衰期(t1/2)③计算最大给药间期和最大峰浓度)/ln(minmaxmaxCC最大峰浓度：最大给药间期：maxmaxtkeeVFXC④计算最大维持量)1(maxmaxeksseCVX⑤计算给药速率＝Xmax/τmax；⑥计算负荷量X0＝X·(1-e-keτ)三、确定方案根据已获得数据，设计并确定用药方案，提供临床实施。四、剂量调整观察临床效果和毒副反应，并监测血药浓度。根据监测的血药浓度结果，进行解释，并调整给药剂量或给药间隔。方法如下：1.峰-谷浓度法①如果峰浓度过高，而谷浓度在治疗范围内，则通过减少剂量，而给药时间不必进