第二章生物制药概论

第二章生物药物概论第一节生物药物的来源、特性、分类与制备一.生物药物的来源二.生物药物的特性三.生物药物的分类四.生物药物的制备一.生物药物的来源1.生物药物的定义生物药物是指运用生物学、医学、生物化学等研究成果,从生物体、生物组织、细胞、体液等,综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术、药学等学科的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。2.生物药物的原料来源天然生物材料：动物、植物、微生物等。人工生物材料：免疫法制备的动物原料、基因工程技术制备的微生物或其它细胞原料。二.生物药物的特性1.药理学特性⑴治疗的针对性强，治疗的生理生化机制合理，疗效可靠。细胞色素C：治疗缺氧性疾病⑵药理活性高ATP直接供能，效果确切、显著⑶毒副作用小，营养价值高生物药物主要有:蛋白质、核酸、糖类、脂类⑷生理副作用常有发生免疫反应、过敏反应2.在生产的制备中特殊性(1)提取纯化工艺复杂(2)稳定性差(3)易变质腐败(4)注射用药要求3.检验上的特殊性需理化检验指标生物活性指标三.生物药物的分类生物药物的分类方法有三种:1.按药物的化学本质和特性分类2.按原料来源分类3.按生理功能和临床用途分类1.按药物的化学本质和化学特性分类(1)氨基酸及其衍生物类药物(2)多肽及蛋白质类药物(3)酶与辅酶类药物(4)核酸及其降解物和衍生物类药物(5)糖类药物(6)脂类药物(7)细胞生长因子类(8)生物制品类2.按原料来源分类(1)人类组织来源的生物药物(2)动物组织来源的生物药物(3)植物组织来源的生物药物(4)微生物来源的生物药物(5)海洋生物来源的生物药物3.按生理功能和临床用途分类(1)治疗药物(2)预防药物(3)诊断药物(4)其它生物医药用品四.生物药物的制备1.生物药物原料的选择、预处理与保存方法(1)原料选择有效成分含量高、新鲜(2)原料的预处理与保存预处理:动物、植物、微生物原料保存:①冷冻法②有机溶剂脱水法③防腐剂保鲜法2.生物药物的提取⑴生物组织与细胞的破碎破碎方法:磨切法、压力法、反复冻融法、超声波震荡、自溶法、酶解法⑵提取破碎后立即提取,根据活性物质的性质，选择提取试剂种类、用量、提取次数、提取时间,注意提取温度、pH、变性剂等。3.蛋白质类药物的分离纯化方法⑴沉淀法原理是使蛋白质胶体颗粒的表面水化膜或表面电荷破坏，从而使蛋白质沉淀。常用：盐析法、有机溶剂沉淀法、等点电沉淀法、靶物质结合沉淀法(抗原-抗体)等。⑵按分子大小分离方法有超滤法、透析法（膜分离法）、凝胶过滤法、超速离心法等。⑶按分子所带电荷进行分离的方法氨基酸、多肽、蛋白质、酶均为两性电解质，具有等电点。在远离等电点的pH时便会带正电荷或带负电荷。包括离子交换层析法、电泳法、等电聚焦等。⑷亲和层析法大部分生物活性物质都有其作用的靶物质。如酶和底物、抗原和抗体、激素与受体等，它们之间有特异的亲和作用。利用该性质进行的特异层析分离技术称为亲和层析。专一性强。⒋核酸类药物的分离纯化方法主要方法有：提取法和发酵法⑴提取法生产DNA和RNA主要技是先提取核酸与蛋白质复合物,再解离核酸与蛋白质,然后分离RNA与DNA。⑵发酵法主要用于生产单核苷酸。⒌糖类的分离纯化方法因各种糖类的性质和原料来源不同没有统一的提取纯化工艺，只介绍多糖和粘多糖的一般分离纯化方法。⑴提取方法：非降解法和降解法非降解法:适用于从含一种粘多糖的动物组织中提取粘多糖。溶剂为水和盐溶液。降解法:适用于从组织中提取结合比较牢固的粘多糖。碱降解、酶降解。⑵分离方法常用的分离方法：沉淀法离子交换层析法①乙醇沉淀法：4～5倍体积的乙醇可以使任何结缔组织中的粘多糖完全沉淀。②离子交换层析法：粘多糖的聚阴离子能很好地被阴离子交换吸附剂吸附和分离。例如DowexI-X2离子交换树脂、DEAE-离子交换纤维素。用NaCl进行梯度洗脱。⒍脂类药物的分离纯化方法⑴提取方法脂类自然状态下是以结合形式存在的。非极性脂是与其它脂质分子或蛋白质分子的疏水区相结合。提取脂质药物就是要破坏这种结合键，将脂质溶解出来。溶剂：醇、氯仿等。⑵纯化方法①沉淀法：不同脂质在丙酮中溶解度不同，故常用它进行沉淀。②吸附层析法：吸附剂有：硅胶、氧化铝等。通过极性和离子力将各种化合物结合到固体吸附剂上。洗脱用极性逐渐增大的洗脱液，非极性先流出，极性后流出。③离子交换层析法：脂质分子有非解离、两性离子和酸式解离三种状态。在一定的pH条件下选择适当的离子交换剂提纯。⒎氨基酸类药物的分离纯化方法⑴氨基酸的生产方法①蛋白质水解法:酸水解：水解完全L-型氨基酸,色氨酸破坏。碱水解：产生消旋作用。酶水解：不完全②发酵法:需特异菌株③化学合成法:得到DL-型氨基酸④酶促合成法:工艺简单、转化率高、易提纯。⑵氨基酸的分离方法①沉淀法：依溶解度差异沉淀特殊试剂沉淀②吸附法：氨基酸对吸附剂吸附力的差异进行分离③离子交换法：氨基酸属于两性电解质，常用强酸型阳离子交换树脂。第二节人体来源的药物一.人体来源药物的特点与研究意义⒈特点：⑴安全性好⑵效价高疗效可靠⑶稳定性好⒉研究意义：⑴资源有限性受法律和伦理的制约,仅血液、尿液、胎盘可用作原料。⑵研究的重要意义对医学和药学有重大意义。二、人体来源药物的种类与用途⒈人血液成分制品发现血型,输血疗法的应用包括：全血制品、血液成分制品、血浆成分制品、体液细胞内成分制品等。血液成分制品：红细胞、白细胞、血小板、血浆。⑴红细胞制剂压积红细胞少含白细胞的压积红细胞冰冻贮藏红细胞⑵白细胞浓缩液⑶血小板制剂⑷新鲜冰冻血浆⒉血浆的综合利用项目含量血浆占人体体重的量8％血浆占全血的量50％血浆中水分占血浆的量92％血浆中蛋白质占血浆的量6％～7％白蛋白＋IgG占血浆总蛋白的量65％⑴转输蛋白类在血液循环中对机体的营养物质、代谢产物、激素、药物等进行转输的血浆蛋白。包括：白蛋白、脂蛋白、转铁蛋白等。⑵免疫球蛋白构成体液免疫系统。包括：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE⑶凝血系统蛋白包括：与凝血有关的蛋白质酶和因子等。⑷补体系统蛋白是机体防御体系之一，在吞噬、调理、趋化和细胞溶解等起重要作用。包括：C1～C9。⑸蛋白酶抑制物类⒊人体液细胞中的活性物质人体液细胞包括：红细胞、白细胞、淋巴细胞、血小板、成纤维细胞等。细胞内的活性物质有：血红蛋白、SOD、IFN、IL-2等。⒋其它原料的利用⑴人胎盘：胎盘丙种球蛋白等⑵人尿液:尿激酶、绒毛膜促性激素⒌细胞因子⑴特点和生理作用⑵种类100种以上⒍人体激素三、人体来源药物的制备实例尿激酶的制备⑴结构与性质分子量为54.7K,由33.1K和18.6K两条链通过二硫键连接。属丝氨酸蛋白酶。底物：血纤溶酶原,作用其Arg-Val键，使纤溶酶原转为纤溶酶。⑵工艺路线⒈可进一步开发新产品⑴血液的利用用低温乙醇工艺,除冷沉淀外,可将血浆蛋白分离为Ⅰ～Ⅴ个组分。目前仅利用Ⅰ（纤维蛋白原）、Ⅱ（免疫球蛋白）、Ⅴ（白蛋白）3个组分。⑵其它原料的利用胎盘、尿液等。四、人体来源药物的研究前景⒉用现代生物技术生产人类活性物质基因工程、蛋白质工程、细胞工程、酶工程、发酵工程在生物制药中发挥重要作用。干扰素、白细胞介素、EPO研制成功。第三节动物来源的药物一、动物来源的药物的特点⒈原料来源丰富⒉要重视安全性二、动物来源的药物的种类与用途⒈动物多肽与蛋白质类药物⑴动物多肽药物重要性与种类①多肽激素②多肽类细胞因子⑵动物蛋白质类药物⒉动物酶与辅酶类药物⑴促消化酶类⑵消炎酶类⑶治疗心脑血管类疾病的相关酶⑷抗肿瘤的酶⑸与电子传递有关的治疗酶⑹其它药用酶⑺动物辅酶类药物⒊动物核酸类药物⑴组成与作用⑵主要种类与用途⒋动物糖类药物粘多糖的种类与分布甲壳素、硫酸软骨素、肝素、透明质酸⒌动物脂类药物脂类药物种类与分布⒍动物细胞因子第四节植物来源的药物一、植物来源药物的特点约40%的药物来源于植物。种类繁多，结构复杂。除小分子天然有机化合物外，还含有生物大分子活性物质。如蛋白质、多肽、酶、核酸、糖类、脂类等。二、植物来源药物的种类与用途⒈植物中的天然有机化合物⑴糖和糖苷类⑵苯丙素类苯丙烯、苯丙酸、香豆素等。⑶醌类辅酶Q10、紫草素等。⑷黄酮类黄酮醇、花色素、黄芩苷等。⑸鞣质奎宁酸、槲皮醇等。⑹萜类青蒿素、齐墩果酸等。⑺甾体毛地黄毒苷元等。⑻生物碱咖啡因、喜树碱等。⒉植物蛋白质、多肽、酶类生理活性物质的种类和作用名称来源功能天花粉蛋白瓜娄引产蓖麻毒蛋白蓖麻籽抗癌胰蛋白酶抑制剂大豆治疗胰腺炎木瓜蛋白酶木瓜汁促消化消炎辣根过氧化物酶辣根诊断试剂超氧化物歧化酶沙棘消除自由基麦芽淀粉酶麦芽助消化脲酶刀豆分解尿素⒊植物糖类药物⑴单糖类：葡萄糖、果糖、核糖、维生素C、木糖醇、山梨醇、甘露醇等。⑵聚糖类：蔗糖、麦芽糖、淀粉、纤维素、人参多糖、黄芪多糖等。⑶糖的衍生物：葡萄糖-6-磷酸等⒋植物脂类药物⑴脂肪和脂肪酸类：亚油酸、亚麻酸⑵磷脂类：大豆磷脂⑶固醇类：β谷固醇、豆固醇等第五节海洋生物药物一、海洋生物药物的研究进展二、海洋生物及海洋生物药物的种类与用途⒈海藻⒉腔肠动物⒊节肢动物⒋软体动物⒌棘皮动物⒍鱼类⒎爬行动物⒏海洋哺乳动物⒐其它