第二章药物作用的三个阶段

MedicinalChemistry&MolecularDesignDr.Jian-HuaLIANGSchoolofLifeandScienceBeijingInstituteofTechnology第二章药物作用的三个阶段药剂学阶段－药物的释放目的：选择适当的给药途径和剂型药代动力学阶段－吸收、分布、代谢、排泄目的：优化生物利用度药效学阶段－药物靶体相互作用目的：优化所需的生物效应第一节药剂学阶段给药途径给药剂型给药途径选择适当的给药途径(routeofadministration)1.胃肠道途径：药物通过胃肠道吸收；2.非胃肠道途径：药物直接进入血液循环（静脉注射）或不经过胃肠道吸收（肌肉注射、皮下注射、透皮给药系统、鼻腔喷雾等）。胃肠道途径口服给药(p.o)是最常用的给药方式,药物经胃肠道吸收后进入血液循环,然后达到作用部位.口含或舌下(s.l.)如硝酸甘油直肠给药(p.r.)口服给药口服后酸性药物经胃上皮组织吸收,弱碱性药物经小肠上皮组织吸收.口服剂型：片剂，软（硬）胶囊，包衣片；片剂含10％的有效成分，80％的赋形剂（粘合、光泽、崩解）和10％的助剂，特殊的包衣可以通过胃不崩解，在十二指肠崩解。胃和肠胃是一个容积很大的器官，其黏膜面积较大，约为1平方米，有丰富的血流灌注，血流量为150mL/min，pH1~2左右。小肠是一个很长的管道状器官，内层覆盖小肠黏膜，表面有大量的微绒毛，200平方米，血流量1000mL/min。胃肠吸收的影响因素药物和剂型；血流灌注速率；胃肠道情况（胃排空，食物，肠蠕动），药物相互作用，种属差异，年龄，遗传等。首过效应(firstpasseffect)口服给药被吸收的药物不能直接到达作用部位,而是经门静脉(portalvain)进入肝脏,在进入血液循环之前可能经过一系列化学变化.这种代谢转化称首过效应.口含或舌下无首过效应；腹腔给药和部分直肠给药也有首过效应（直肠给药适合病人丧失意志、呕吐或不能吞咽时）非胃肠道途径－注射给药静脉注射(i.v.)是显效最快的给药方式,药物直接进入血液,通过血液循环达到作用部位.由于药物不通过体内固有的屏障,因此瞬间即可达到有效血液浓度.肌肉注射(i.m.):比静脉注射简单，比皮下注射量大；水溶液吸收快，取决于部位和血流量皮下注射(s.c.)：如胰岛素和吗啡注射膜内注射：不能通过血脑屏障的注射到脊髓注射给药潜在问题：1因药物而产生的意外反应时，很难降低其浓度；2必须灭菌以免传染疾病；3注射量大时危险更大。优点：但比口服吸收浓度更加准确。血液成分血细胞45%：红细胞(erythrocytes)44.6%,白细胞(leucocytes)0.15%,血小板(thrombocytes)0.25%血浆(plasma)55%:纤维蛋白源0.3%，血清54.7%，蛋白质3.5%，电解质0.4%，碳水化合物0.05%，激素(hormones)，酶。其它：维生素，抗体(antibody)，气体，色素(dyestuffs)。非胃肠道途径－呼吸道给药呼吸道由鼻腔、咽、喉、气管、支气管、肺组成。肺泡是主要的吸收部位，表面积大，血流丰富。屏障：呼吸道表面的液体，和呼吸道上皮细胞呼吸道吸收速度快，无首过效应。（粉剂或烟雾剂）抗哮喘药的靶点在肺部，因此吸入性给药会比注射给药的效果更加明显。并且极性足够大，不易吸收进入血，而被限制在气道。全麻药常被设计疏水性，以迅速通过肺细胞膜。给药是一种将药物输入体内的方法。所使用的方法要依据靶器官和药物的药代动力学性质。在某些情况下，给药的方法能解决许多药代动力学方面的问题。药代动力学药物血液游离型－结合型作用部位肌肉或皮下注射消化道肝静脉注射组织吸收代谢排泄重吸收分布药理作用肾,胆肾小管,肠肝循环吸收吸收(absorption):药物经消化道和各种生物膜吸收.药物的吸收方式被动扩散(passivediffusion)主动转运(activetransport)易化扩散(facilitateddiffusion)小孔转运(poretransport)胞饮作用(pinocytosis)离子对吸收(ion-pairabsorption)吸收的影响因素药物吸收主要与药物的物理性质(如分配系数,解离度,分子大小)有关,通过简单的被动扩散或复杂的生理转运机制到达作用部位.大多数口服药物是在小肠上部吸收的，分子量大（200）的，不能通过肠壁细胞间隙，则必须通过两次细胞膜。分配系数药物要通过肠壁细胞系的细胞膜必须脂溶，但要溶解在肠和血液中又必须水溶；两者须达到一个平衡。药物的分配系数PP＝C生物相/C水相P测定由于药物在生物相中的浓度难以测定，通常用有机相模拟。最常用的是Po/w=n-Octanol/Water.P值越大，则药物的脂溶性越由于各种化合物的P值差别很大，所以采用它的对数lgP表示。高P和活性结构药物的分配系数取决于其化学结构由于药物的化学结构可看成各取代基按一定方式组合而成。可以用疏水常数(hydrophobicconstant）π来表示取代基的疏水性。π＝lgPx–lgPHππ0,取代基具有疏水性π0，取代基具有亲水性常见基团π值同一取代基在芳香族系统和脂肪族系统有差别:苯基2.13(芳)2.13(脂)正丁基2.002.00I-1.151.00Cl-0.760.39叔胺基-0.18-0.32羧基-0.28-1.26羟基-0.67-1.16-CN-0.57-0.71药物的解离度有相当多的药物是弱有机酸或弱有机碱，以非解离（脂溶性）或解离（脂不溶性）两种形式存在。有机酸或有机碱药物的吸收不取决于其总浓度，而是与其解离度有关。如消化道上皮细胞具有脂质膜的功能，盐由于脂溶性差可能不被吸收。未解离药物/解离药物酸性药物碱性药物lg[HA]/[A-]=pKa-pHlg[B]/[BH＋]=pH-pKa环境pH值越小，未解离药物浓度越高环境pH值越大，未解离药物浓度越高环丙沙星在胃肠道的不同形式NONNFCOOHHNONNFCOOHHHNONNFCOOHH胃（pH1.0-3.5)十二指肠（pH~4)环丙沙星的化学结构胃肠吸收的比较阿司匹林(pKa=3.5)是弱酸，在胃中(pH1.2)99％以上以分子形式存在，故能被胃吸收；pH7~8时，肠中吸收率0。奎宁(pKa=8.4)是弱碱，pH1胃中吸收率是零，pH7~8肠中吸收率41～54％。OHNH2OHNH3pKa9.4问：pH为7.4时候，苯丙醇胺的离子百分比为多少？HNNHOOOHNNOOOHNNOOO共轭碱pKa8.0计算pH7.4的时候，异戊巴比妥的离子百分比酸性药物pKa7.5时，在pH1~8基本为非离子型，其转运不受pH影响；pKa2.5~7.5时，解离度变化大，其转运受pH影响大；pKa2.5时，基本为离子型，转运很慢。碱性药物pKa5时，不受pH影响；pKa5~11时，受pH影响大。P和吸收部位胃肠道吸收lgP＝0.5-2.0口腔吸收lgP＝4－5.5皮肤吸收lgP2一些极性非常强的药物可以通过载体蛋白或胞饮作用进入细胞膜，否则选择注射给药。有时药物被故意设计成强极性的，使之在胃肠道不被吸收，如治疗肠感染的抗菌药物。药物的水溶性药物的水溶性对ADME都有很大的影响。当考虑药物的水溶性时候，要记住两个重要的概念：分子中官能团形成氢键的能力和官能团的离子化程度。氢键：偶极－偶极作用氢键：每一个能给与或者接受氢键的官能团都能增加该化合物的整体水溶性。反之，不能形成氢键的官能团则不能增加水溶性，但可以增加分子的疏水性。分子内氢键降低水溶性。NHHOOOHHHHHHRR'OHOHHOH药物分子与水形成氢键的示意图离子－偶极作用离子化：并不是所有的有机盐都是水溶性的。为了与水充分作用，必须高度解离。两性离子或者多离子的分子可能存在分子间作用，这种作用比与水相互作用更强。这种情况下，药物水溶性非常差。经典的例子是酪氨酸。溶解度：0.45g/1000mLHOCOOHNH2分布分布(distribution):药物通过血液循环分布到各个作用部位（血液－组织－细胞）,也有极少数通过淋巴循环分布.血中蛋白质特别是白蛋白,能与各种药物结合,从而无法发挥应有的药理作用.1、一旦药物被供血系统吸收，1分钟就会分布全身。2、人体内大约有100亿根毛细管，总表面积200m^2；药物离开血液系统不必通过细胞膜，而是通过毛细管的细胞间隙（90～150A°）渗入体液中。3、分布到细胞：药物靶点血脑屏障血脑屏障(blood-brainbarrier)：向大脑提供血液的毛细管由紧密且不含有空隙的细胞排列在一起，且毛细管的外部覆盖有脂肪屏障。要设计作用大脑的药物，必须具有很小的极性基团或是前药（有时是载体蛋白）。作用于心脏等器官的药物，设计成极性大时可以避免中枢系统的不良反应。胎盘屏障胎盘屏障(placentalbarrier)：胎盘屏障将母亲的血液和胎儿的血液隔离。药物能穿过胎盘屏障，主要是被动扩散。妊娠早期，器官形成期间，有些药会导致胎儿先天畸形，如Thalidomide；妊娠后期或分娩，某些重要功能如呼吸会受影响，如中枢神经系统抑制剂，胎儿代谢能力有限，会导致新生儿抑郁症。分布的影响因素药物在体内的分布在很大程度上取决于药物的理化性质：分配系数和解离度。药物通过血脑屏障的速度与在pH7.4时的P值成正比。分配系数低，穿越中枢神经速度则低。在生理pH7.4时，安替比林未解离99.7%，磺胺嘧啶未解离11%,对氨基苯磺酸0.01%。解离度直接影响药物分布。分布对药效的影响药物在血浆和脂肪之间的分布，取决于P，这种分布将影响药物的作用强度(potency)和持续时间(duration)。如果药物作用部位与药物的亲和力强，那么很低的血药水平即可达到疗效。相反如果药物分布的部位离作用部位很远，那么作用部位的血药水平就难以达到治疗浓度。硫喷妥静脉（pH7.4,P=2)注射后，包括中枢系统血药浓度很高，迅速催眠；然而10分钟后分布到脂肪和肌肉中，失去催眠作用。分布的影响因素药物与蛋白结合：可逆，不可逆。作用力：氢键，范德华力，疏水键，离子键。蛋白结合物的影响：1大，不易通过细胞膜，分布受限制；2没有活性，无治疗作用；3影响作用时间，如很强但可逆的结合。有蛋白结合存在时，药理作用取决于游离药物浓度，与总药浓度无关。代谢代谢(metabolism):药物代谢的结果是药物等外源性物质(xenobiotics)发生化学转变,易于从尿中排出体外,通常降低或抑制药理活性,有时也提高活性,如百浪多息.代谢主要在肝脏,肾肺大脑也能影响.药物代谢：Ⅰ相和Ⅱ相排泄排泄(excretion):药物及其代谢物必须以适当的速度排出体外,排泄过慢引起体内蓄积中毒,过快必须每天多次给药,造成患者负担.排泄主要途径肾(尿)和直肠(粪便),有时通过肺(呼气),口腔(唾液)和皮肤(汗)排泄.1肾排泄肾排泄对水溶性药物和已被生物转化的药物清除起主要作用。涉及肾小球过滤，肾小管重吸收和肾小管分泌。血液进入肾脏，通过肾小球（毛细管壁）上的空隙进入肾单位即肾小球过滤，该过程无论药物极性与否；但游离药物才能被过滤。最后通过肾单位到达膀胱。肾单位被丰富的血网包围，通过肾单位的细胞膜，药物可以再次回到血液。但只有亲脂性药物才会被肾小管重吸收。重吸收与pH有关：血浆的pH为7.4，而尿液的pH在4.5~8.0，弱酸性的对氨基苯磺胺，在尿pH5时,半衰期11.4h（76％未解离）;尿pH8时，t1/2=4.2h（0.3％未解离）。药物的半衰期是指药物在血液中的浓度降到一半时所需时间。（非线性）药物的代谢一般使得极性增大，使重吸收的可能性减小。针对离子的肾小管的分泌是主动转运：酸类和碱类如青霉素被迅速清除。羧苯磺胺能抑制该分泌，从而增