第二章药物的基础知识-欢迎莅临辽宁农业职业技术学院精品课

第二章药物的基础知识学习目标理解药物对动物机体的作用，机体对药物的作用，影响药物作用的因素；熟练掌握药物对动物机体作用的形式、类型，量效曲线的意义，药物转运的方式，药物在体内转运的过程；掌握正确开写动物诊疗处方。第一节药物对动物机体的作用本节内容着重介绍药物效应动力学知识，即药物作用的基本形式、类型、机制，以及药物构效及量效关系等，为后续课程的学习奠定基础。一、药物作用的基本形式药物作用是指药物小分子与机体细胞大分子之间的初始反应，而药物对机体所产生的反应则称药理效应。例如阿托品选择性地阻断腺体、眼、平滑肌等的M受体产生相应的药物效应。药物的作用是十分复杂的，对机体的反应主要表现为机能活动的加强和减弱两个方面。（一）兴奋作用凡能使动物机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴奋作用。引起兴奋作用的药物称为兴奋药。如肾上腺素强心作用，使心肌收缩力加强，心率加快。（二）抑制作用引起机体功能活动减弱的药物作用，称为抑制作用。引起抑制作用的药物称为抑制药。如镇静催眠药巴比妥及麻醉药对中枢神经系统的抑制；盐酸赛拉唑注射液肌内注射后产生麻醉作用，疼痛消失、肌肉松弛、心率下降。药物的兴奋和抑制作用是可以转化的。当兴奋药剂量过大或作用时间过久时，往往在兴奋之后出现抑制。同样，抑制药在产生抑制之前也可出现短时而微弱的兴奋，如麻醉分期中的第二期有兴奋现象出现。另外，药物对微生物或寄生虫的抑杀，亦属抑制作用。不过，常将对侵入机体微生物、寄生虫等病原体具有抑制作用的药物，称为化学治疗药。二、药物作用的类型（一）局部作用与吸收作用无需药物吸收而在用药局部发挥的直接作用，称局部作用。如在肠道内硫酸镁不易吸收，产生导泻作用。而当药物吸收入血液循环后分布到机体各组织器官而发挥的作用称为吸收作用或全身作用。如肌内注射硫酸镁注射液产生的对中枢的镇静作用和对神经肌肉接头部位阻断而呈现的抗惊厥作用。（二）直接作用与间接作用药物与组织器官直接接触后或药物吸收后直接作用于靶器官所产生的原发作用称为直接作用，如局麻药普鲁卡因的局部麻醉作用。而药物作用于机体通过神经反射、体液调节所引起的作用称为间接作用或继发作用，如氯化铵对胃黏膜的刺激引起迷走神经的反射作用，使支气管分泌增加而用于袪痰；强心苷（洋地黄）的强心作用引起的利尿，用于消除水肿。（三）药物作用的选择性多数药物在使用适当剂量时，只对某些组织器官产生比较明显的作用，而对其他组织器官作用较小或不产生作用，称为药物作用的选择性或选择性作用。选择性高是由于药物与组织的亲和力大，且组织细胞对药物的反应性高。选择性高的药物，大多数药理活性也较高，使用时针对性强；选择性低的药物，作用范围广，应用时针对性不强，不良作用常较多。临床用药应尽可能用选择性高的药物，但在有多种病因或诊断未明时，应用选择性低的药物，反而显得有利。具有明显选择性的药物如具有催产作用的缩宫素、具有强心作用的洋地黄、作用于肾小管的利尿药，抗菌药对病原微生物作用大，对机体作用小等。与选择性作用相反，有些药物几乎没有选择性地影响机体各组织器官，对它们都有类似作用，称为普遍细胞毒作用或原生质毒作用。由于这类药物大多能对组织产生损伤性毒性，一般作为环境或用具的防腐消毒药。（四）药物的治疗作用与不良反应药物作用于机体后，既可产生对疾病有防治效果的作用，即防治作用；也会产生与治疗无关，甚至对机体不利的作用，即不良反应。这就是药物作用的两重性。临床用药时，应注意充分发挥药物的防治作用，尽量减少药物的不良反应。1.治疗作用凡能达到防治效果的作用称为治疗作用。⑴对因治疗针对病因，也称治本。如用化疗药物杀死病原微生物以控制传染病。⑵对症治疗用药物改善疾病症状，但不能消除病因，也称治标。如解热镇痛药安乃近使发热动物的体温降至正常。在一定情况下，应采用标本兼治的措施，急则治其标，缓则治其本。2.不良反应凡与治疗目的无关的、对机体不利的药物作用，称为药物不良反应。⑴副作用药物在治疗量时出现的与治疗无关的不适反应称副作用。副作用产生的原因是药物的选择性低，作用范围广。副作用是可预知的，有时可设法纠正。如链霉素引起的肌麻痹可用钙制剂予以纠正。每个药物的副作用和治疗作用伴随治疗的目的不同而转化。如利用阿托品的平滑肌松弛作用治疗腹痛，出现口干等副作用；然而全身麻醉时选用阿托品的抑制分泌作用作为治疗作用，而松弛平滑肌引起的腹气胀或尿潴留则成为副作用。⑵毒性反应是指用药剂量过大或用药过久对机体功能、形态产生损害，称为毒性反应。主要表现为中枢神经系统、消化系统、血液循环系统，以及肝肾功能等方面的功能性或器质性的损害。从毒性发生的时间上看，用药后在短时间内或突然发生的称为急性毒性反应，主要是用药量过大引起，如敌百虫片剂用于犬驱虫，量过大易发生急性中毒；长期反复用药，因蓄积而逐渐发生的称为慢性毒性反应，主要是由于用药时间过长，如链霉素的耳、肾毒性。另外，部分药物具有致癌、致畸、致突变等特殊毒性反应，如阿苯达唑可对早期妊娠的绵羊有致畸和胚胎毒性作用。⑶过敏反应又称变态反应是机体接触某些半抗原性、低分子物质如抗生素、磺胺类、碘等，与体内细胞蛋白质结合成完全抗原，产生抗体，当再用药时出现抗原－抗体反应。表现为皮疹、支气管哮喘、血清病综合症，甚至过敏性休克。这种反应和药物剂量无关。如青霉素、链霉素、普鲁卡因等易发生过敏性反应。临床上采取的防治措施通常是用药前对易引起过敏的药物先进行过敏试验，对用药后出现过敏症状时，根据情况可用抗组胺药、糖皮质激素类药、肾上腺素和葡萄糖酸钙等抢救。⑷后遗效应指停药后的血药浓度已降至阈值以下时残存的生物效应，称为后遗效应。如长期用糖皮质激素致使肾上腺皮质功能低下，可持续数月。一般情况下是不利的效应，但对于抗菌药则为有利方面。如大环内酯类抗生素和氟喹诺酮类药有较长的抗菌药后效应。⑸继发性反应又称治疗矛盾或二重感染由于药物治疗作用引起的不良后果称继发性反应。如成年草食动物长期应用广谱四环素类药物易发生中毒性胃肠炎和全身感染。翻译蛋白质转录细胞质细胞核受体激素DNAmRNA三、药物作用的机制药物作用机制是多方面的，概括起来主要有两个方面，一是结构特异性药物与细胞的相应受体以氢键、疏水键、离子键、范德华力、共价键等方式相结合，改变细胞的各种生理生化过程而产生药理作用；二是结构非特异性药物通过理化性质的改变而产生药理作用。具体可分为以下几种方式：（一）非特异性药物作用机制主要通过借助于渗透压、络合、酸碱度等改变细胞周围的理化环境而发挥药效，与药物的解离度、溶解度、表面张力等有关，但与药物的化学结构关系不大。如用于消除脑水肿和肺水肿的甘露醇高渗生理盐水，利用药物的渗透压发挥组织脱水和利尿作用；二巯基丁二酸钠等络合剂可与汞、砷等重金属离子络合成环状物，促使随尿排出以解毒；碳酸氢钠等抗酸药的中和作用，使胃酸降低，治疗消化性溃疡等。（二）特异性药物作用机制该类药物能与机体生物大分子的功能基团结合，诱发一系列生理、生化效应，药物的生物活性与其化学结构密切相关。1.对受体的激动或颉颃。受体是存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核内的大分子蛋白质，可特异地与某些药物或体内生物活性物质结合，并能识别、传递信息，产生特定的生物效应，具有特异性、高选择性、高亲和力、饱和性、可逆性等特性。常见受体主要有门控离子通道型受体（离子通道型受体）、G蛋白偶联受体、酶活性受体、细胞内受体等。受体在介导药物效应中主要起传递信息的作用。如胰岛素激活胰岛素受体；阿托品可阻断M胆碱受体而起作用；类固醇激素药物作用机制（图2-1）。2.改变酶的活性。通过对体内某些酶活性的抑制或激活而起作用。如碘解磷定和新斯的明分别对胆碱酯酶产生不同的激活与抑制产生相应药效。3.影响离子通道和改变细胞膜通透性而发挥作用。如局麻药普鲁卡因等抑制Na+通道，阻断神经冲动的传导，产生局麻作用；苯扎溴铵、两性霉素、制霉菌素等均影响细菌细胞膜通透性发挥抗菌作用。4.影响体内活性物质的合成和释放。体内活性物质很多，如神经递质、激素、前列腺素等。如阿司匹林能抑制生物活性物质前列腺素的合成而发挥解热作用；小剂量碘能促进甲状腺素合成；麻黄碱促进体内交感神经末梢释放去甲肾上腺素而产生升压作用。5.影响细胞物质代谢。如磺胺类药物参与细菌叶酸代谢而抑制细菌生长繁殖；维生素、微量元素等作为酶的辅酶或辅基成分，通过参与或影响细胞的物质代谢过程而发挥作用。如维生素B1形成焦磷酸硫胺素是α-酮酸脱氢酶复合体中的辅酶，参与α-酮酸氧化脱羧反应；铜作为酪氨酸酶的组成成分，影响黑色素合成；硒是谷胱甘肽氧化酶的必需组分，发挥抗氧化作用，保护细胞膜结构和功能稳定。四、药物的构效关系药物的构效关系是指药物的化学结构与药理效应之间的关系。影响药理效应的化学结构图2-1类固醇激素药物作用机制可包括基本结构、功能基团（如烃基、羟基、巯基、卤素、磺酸基和羧基等）、立体结构（几何异构体、光学异构体、构象异构体）等，这种关系经常是很严格的。药物分子结构细微的变化（如立体异构体）可引起药物理化性质很大的改变。化学结构非常近似的药物能与同一受体或酶结合，引起相似（如拟似药）或相反的作用（如颉颃药）。例如肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、普萘洛尔共有类似苯乙胺的基本结构，但因存在不同取代基团，前三者分别有强心、升血压、平喘等不同药效，后者则表现为抗肾上腺素作用（图2-2）。HONHHOCHCH2OH去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素HCH3CH(CH3)2HCH(CH3)2OCH2－CH－CH2－NOH普萘洛尔图2-2肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、普萘洛尔结构式有时，许多化学结构完全相同的药物，由于光学活性不同而存在光学异构体，它们的药理作用既可表现有量（作用强度）的差异，也可发生质（作用性质）的变化。如奎宁为左旋体有抗疟作用，而其右旋体奎尼丁有抗心律失常的作用；左旋氧氟沙星的抗菌活性是氧氟沙星的2倍。五、药物的量效关系在一定范围内药物效应的强弱与其剂量或浓度大小成一定关系，简称量效关系。它定量地分析和阐明药物剂量与效应之间的关系，有助于了解药物作用的性质，也可为临床用药提供参考。（一）剂量的相关概念药物的用量称为剂量。在一定范围内，药物剂量增加，药物效应相应增加，剂量减少，药效减弱；当剂量超过一定限度时能引起质的变化，产生中毒反应。如给动物静注亚甲蓝注射液时，若按每千克体重1～2mg给药，用于解救亚硝酸盐中毒引起高铁血红蛋白症，而使用剂量达每千克体重5～10mg时，反而引起血中的高铁血红蛋白升高，则用于解救氰化物中毒。剂量太小不出现药理作用，称为“无效量”；当剂量增加到开始出现效应的药量，称为“最小有效量”。比最小有效量大，并对机体产生明显效应，但并不引起毒性反应的剂量，称为“有效量”或“治疗量”，即通常所说的“常用量”。随着剂量增加，效应强度相应增大，达到最大效应，称为极量。以后再增加剂量，超过有效量并能引起毒性反应的剂量称为“中毒量”。能引起毒性反应的最小剂量称为“最小中毒量”。比中毒量大并能引起死亡的剂量称为“致死量”。最小有效量与极量之间的范围，称为“安全范围”或称“安全度”。这个范围愈大，用药愈安全，反之则不安全。（图2-3）。（二）量效曲线药物的剂量大小和效应强弱之间呈一定关系，称为量效关系，这种关系可用曲线来表示，称为量效曲线。如以效应强度为纵坐标，以剂量或剂量对数值为横坐标作图，量效曲线呈直方双曲形或S形曲线（图2-4）。量效关系存在下述规律：①药物必须达到一定的剂量才能产生效应；②在一定范围内，剂量增加，效应也增强；③效应的增加并不是无止境的，而有一定的极限，这个极限称为最大效应或效能，达到最大效应后，剂量再增加，效应也不再增强；④量效曲线的对称点在50％处，此处曲线斜率最大，即剂量稍有变化，效应就产生明显差别。所以在进行急性毒性试验时，以50％动物死亡的剂量即半数致死量（LD50）衡量药物毒性大小；同理，在进行治疗试验时，对50％动物有效的剂量称为半数有效量（ED50）衡量药物的疗效（图2-5）。常用量无效量中毒量致死量最小有效量安全范围极量最小中毒量最小致死量0作用强度剂量E