第6章-芳酸及其酯类药物

1共性结构：苯环，羧基特性结构：苯环上的取代基水杨酸类（邻羟基苯甲酸类）邻氨基苯甲酸类芳环取代脂肪酸类23结构与性质鉴别试验特殊杂质检查含量测定体内药物分析各类药物学习内容第一节典型药物结构与理化性质4水杨酸类COOHOHCOOHOCOCH3Salycylicacid水杨酸Aspirin阿司匹林Sodiumaminosalicylate对氨基水杨酸钠Salsalate双水杨酯COONaOHNH2COOHOCOOH一、典型药物5COOHNHCH3CH3Mefenamicacid甲芬那酸HCH2CHCH3CCH3CH3COOHIbuprofen布洛芬芳环取代的脂肪酸类邻氨基苯甲酸类61.酸性-OH、-OCOCH3：邻对位致活基团酸性增强分子内氢键：酸性增强酸性大小：水杨酸＞阿司匹林＞苯甲酸＞HAc＞H2CO3＞苯酚pKa2.953.494.264.76pKa16.389.95二、理化性质7H+2.水解性酸性介质:不可能全部水解R-CO-OR'＋H2ORCOOH＋R'OH碱性介质:过量碱（常用氢氧化钠和碳酸钠）存在，可水解完全R-CO-OR'＋H2OR-COOH＋R'OHR-COOH＋NaOHRCOONa＋H2ONaOH83.官能团反应特性含酚羟基、潜在酚羟基的水杨酸类含芳伯氨基的对氨基水杨酸钠重氮化反应和重氮化-偶合反应与三氯化铁试液反应，显色4.UV和IR特征9第二节鉴别试验10与三氯化铁反应重氮化-偶合反应水解反应UV、IR11与三氯化铁反应水杨酸及其盐：反应最适宜pH：4-6分解水解产生Fe(OH)3红棕色沉淀12阿司匹林：对氨基水杨酸钠：双水杨酯：含酚羟基或潜在酚羟基的药物,在中性或弱酸性条件下,可与FeCl3试液反应,生成类似紫色(紫色,紫堇色,紫红色)的配位化合物加水煮沸水解加氢氧化钠煮沸水解稀盐酸酸化成弱酸性13重氮化-偶合反应对氨基水杨钠酸性溶液中,与NaNO2试液反应,生成重氮盐重氮盐与碱性β-萘酚偶合生成橙红色沉淀14水解反应阿司匹林碱(Na2CO3试液)水解强酸(稀硫酸)酸化白色水杨酸沉淀（测mp）醋酸的臭气15COOHOCOCH3+Na2CO3△COONaOH+CH3COONa+CO2COONaOH+H2SO42COOHOH2+Na2SO42CH3COONa+H2SO42CH3COOH+Na2SO416双水杨酯碱(NaOH试液)水解水杨酸钠强酸(稀盐酸)酸化白色水杨酸沉淀溶于醋酸铵试液，生成水杨酸铵和醋酸（强酸置换弱酸）17UV法鉴别参数：最大、最小吸收波长特征波长及其吸收系数或吸收度两特征吸收波长及其吸收度比应注明所用溶剂、药物的浓度等条件IR法18第三节特殊杂质检查19阿司匹林中特殊杂质检查有关物质:HPLC中的不加校正因子的自身对照法游离水杨酸来源：原因：有毒；易氧化，形成醌型有色物质，影响ASA质量20Chp(2005)检查方法：阿司匹林无酚羟基，不能与直接高铁盐作用但水杨酸可直接与高铁盐反应呈色。对照法：与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，控制游离水杨酸的限量。Chp(2010)检查方法HPLC法：流动相乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70）固定相ODS外标法说明：一般，制剂不再检查原料药项下的相关杂质，但ASA制剂在制备和贮藏过程中均会引入水杨酸杂质,故仍需检查游离水杨酸的限量21对氨基水杨酸钠中特殊杂质检查有关物质，其中包括间氨基酚ChP2010p239来源：未反应完全的间氨基酚原料对氨基水杨酸钠在贮藏过程中脱羧产生检查原因：易被氧化成醌型化合物，使药物变色；有毒22分离模式：反相离子对色谱(四丁基氢氧化铵为离子对试剂)间氨基酚检查：外标法其他杂质检查：不加校正因子的主成分自身对照法检查方法:HPLC法23二氟尼柳中有关物质的检查正相键合TLC供试品溶液自身稀释对照法反相HPLC不加校正因子的主成分自身对照法24第四节含量测定25酸碱滴定法UV法HPLC直接滴定法剩余滴定法水解后剩余滴定法两步滴定法非水溶液滴定法26COOHOCOCH3NaOHCOONaOCOCH3H2O酸碱滴定法强碱滴定本类药物的羧基阿司匹林的滴定：乙醇溶解样品：样品易于溶解防止水解而导致结果偏高（一）直接滴定法27中性乙醇：对所用指示剂显中性取乙醇适量，加酚酞指示液2滴，用0.1mol/LNaOH液滴定至微红色，即得。边滴边摇:防止局部碱度过大，促使水解供试品中水杨酸含量较高时，不宜直接滴定28（二）剩余滴定法适用于在水及与水相混溶的有机溶剂中溶解性差的芳酸类药物。定量过量NaOH滴定液溶解样品，HCl滴定液回滴空白试验供试品中水杨酸含量较高时，不宜用该法29阿司匹林含量测定COOHOCOCH3NaOH2COONaOHCH3COONaNaOH2H2SO4Na2SO4H2O2%100)()(%4242mgWVVTFSOHoNaOHSOH含量（三）水解后剩余滴定法1molAsp→2molNaOH→1molH2SO4定量过量空白试验供试品中水杨酸含量较高时，不宜用该法30阿司匹林片的含量测定中和：中和存在的游离酸阿司匹林成为钠盐加入的酸性稳定剂:枸橼酸或酒石酸水解产物:水杨酸和醋酸(四)两步滴定法水杨酸含量较高的阿司匹林原料31水解后剩余滴定：OCOCH3COONa+NaOHOHCOONa+CH3COONa2NaOH+H2SO4Na2SO4+2H2O%100)()(%4242标示量标示量WmgWVVTFSOHoNaOHSOH1molAsp→1molAsp-Na→1molNaOH→0.5molH2SO432(五）非水溶液滴定法苯甲酸钠吡罗昔康33UV法（一）直接UVp215示例定量方法：对照法34(二）柱分配色谱-UVUSP用于阿司匹林栓剂、胶囊的含测层析柱：硅藻土和新制碳酸氢钠液的混合物样品处理：ASA和SA与碳酸氢钠反应成钠盐，保留于柱上三氯甲烷洗脱，除去中性和碱性杂质大量冰醋酸-三氯甲烷酸化洗脱，ASA游离，测定SA酸性较大，不易游离，仍保留在柱上。p216公式问题35HPLC芳酸类药物制剂：p217表RP-离子抑制HPLC外标一点法定量阿司匹林肠溶栓剂的含量测定栓剂样品的预处理：多粒栓剂加热熔融，混匀，冷却，称样，加溶剂溶解待测药物，定容，摇匀，冰浴，过滤，取续滤液……%100)/(%标示量标示量WWDAACRxR36第五节体内药物分析血浆中ASA和SA浓度的HPLC测定血浆中布洛芬的HPLC测定37本章基本要求掌握几种典型药物的结构掌握该类药物的主要理化性质掌握与铁盐反应、水解反应、重氮化-偶合反应等鉴别试验掌握阿司匹林、对氨基水杨酸钠的鉴别、特殊杂质检查掌握含量测定方法:酸碱滴定法、HPLC熟悉UV含量测定法及体内药物分析方法38