第八章 肾上腺素受体激动药doc1

第八章肾上腺素受体激动药主讲：曾碧映益阳医学高等专科学校药学系药理教研室肾上腺素受体激动药（adrenoceptoragonists)－－拟肾上腺素药（adrenomimeticdurgs)－－拟交感胺类(sympathomimeticamines)分类：1.按对受体亚型选择性分:一、构效关系及分类儿茶酚胺类（catecholamines)非儿茶酚胺类儿茶酚2.按化学结构分OHOHb-苯乙胺CHCHNHR1R2R3b165432儿茶酚胺：①口服不能产生吸收作用；②作用强，维持时间短，易被COMT灭活③不易通过血脑屏障。非儿茶酚胺：去一个羟基，外周作用减弱,作用时间延长，口服可增加利用度；去二个羟基，外周作用减弱，中枢作用增加，如麻黄碱。构效关系(1)苯环上化学基团的不同(3)α位-H被-CH3取代：易被摄取1摄取，阻碍MAO氧化，递质释放增加，如间羟胺、麻黄碱(2)氨基(-NH-)的氢原子被不同基团取代：取代基团从甲基到叔丁基，对α作用减弱，对β受体作用增强（肾上腺素、异丙肾上腺素）(4)β位-H被-OH取代：中枢作用弱、外周作用明显。如麻黄碱肾上腺素(adrenaline，AD；epinephrine)肾上腺髓质：Ad85%，NA15%NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD药用AD为家畜肾上腺髓质提取或人工合成品化学性质不稳定，见光易失效，在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变为粉红色乃至棕色失效。在酸性溶液中较稳定。第一节、β受体激动药药理作用1.心脏：(+)β1收缩、传导、心率心输出量①兴奋a1受体收缩皮肤、粘膜、部分内脏（肾）血管、毛细血管前扩约肌外周阻力②（+）β2受体扩张骨骼肌、肝、肠（β2为主）血管③（+）β1受体肾素分泌扩张冠状动脉外周阻力2.血管舒张压骨骼肌血管扩张4.血压：先升后降收缩压收缩压平均压舒张压4.代谢（1）糖代谢：（+）β2肝糖原分解和异生（同NE）血糖，FFA（2）脂肪酸代谢：（+）α2、β1、β3受体脂肪酸分解，FFA5.平滑肌(1)胃肠平滑肌:(＋)b2平滑肌松弛自发收缩的频率和幅度降低(2)子宫:(＋)b2受体子宫平滑肌舒张（妊娠和非妊娠）(3)膀胱：(+)β2受体，逼尿肌舒张(+)α1受体，三角肌与扩约肌收缩排尿困难，尿潴留。(4)支气管:(＋)b2受体支气管扩张(5)眼：瞳孔开大肌α1受体瞳孔扩大6．中枢神经系统•不易透过血脑屏障•大剂量时可出现中枢兴奋症状，如呕吐、激动、肌强直，甚至惊厥等。【临床应用】1．心脏骤停2．过敏性休克(首选)3．支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反应4．减少局麻药的吸收合用5.局部止血1.心脏骤停：(1)心源性因素--如冠心病、心肌炎，心肌病等。(2)非心源性因素--如电击、严重电解质紊乱，药物过敏、药物中毒、急性哮喘，溺水、麻醉意外、传染病等引起的心脏骤停电击：应先除颤，再用肾上腺素心脏呼吸骤停的快速判断（要求在10秒种内完成）突然倒地和/或意识丧失。自主呼吸停止。颈动脉搏动消失。由于脑细胞对缺血、缺氧最为敏感，一般4分钟就可发生不可逆的损害，10分钟就会发生脑死亡。当心脏骤停发生时，应立即进行有效的人工呼吸和人工循环，方可获得复苏的成功，否则病人会很快死亡。患者女性，30岁，住院号：94983。2006年5月19日上午9：30在手术室行股骨干骨折切开内固定术时，硬膜外麻醉后突然呼吸停止，随即心脏骤停，大动脉搏动消失，瞳孔散大，心电监护显示直线。诊断：心脏骤停(麻醉意外)。治疗经过立即给予气管插管，连接呼吸机，胸外按压，电击除颤。药物：先后给予静脉注射肾上腺素5mg，5%NaHCO3100ml等药物。经过连续58min的基础生命复苏术后，逐渐恢复了脉搏。BP：170/90mmHg，HR：190次/min。双侧瞳孔散大（6mm），对光反射与睫毛反射消失。双肺满布水泡音与痰鸣音，掩盖心音。仍无自主呼吸，深昏迷，口鼻冒血水。即刻诊断：急性肺水肿。马上以速尿80mg，西地兰0.6mg静脉注射，连续正压给氧等措施2.5h，仍无改善。行急查血常规，肾功能，血糖，CO2CP，K＋检查。纠正酸中毒与电解质紊乱，再给予速尿200mg静脉注射等。后双肺罗音逐渐消失，HR：110次/min。双侧瞳孔3mm，出现眼球与肢体运动，意识恢复。次日5：00苏醒，于7月19日康复出院。心脏骤停病例心脏停搏的药物治疗-肾上腺素肾上腺素是心肺复苏抢救中的主要用药。心肺复苏时应用肾上腺素的方法为每3-5min静注1mg，此称为标准剂量。心内注射因可增加发生冠脉损伤、心包填塞和气胸的危险，同时也会延误胸外按压和肺通气开始的时间，因此，仅在开胸或其他给药方法失败或困难时才考虑应用。①小血管扩张，外周阻力↓,毛细血管通透性↑,→血压↓②支气管平滑肌痉挛，粘膜水肿，喉头水肿→呼吸困难③心脏抑制肾上腺素为什么是治过敏性休疗克的首选药物？①收缩血管，使血压回升；②（+）心脏，扩张冠脉，改善心功能；④抑制过敏介质释放，改善呼吸困难。③扩张支气管，收缩支气管粘膜血管，减轻支气管粘膜水肿，解除呼吸困难；2.过敏性休克:特点:典型病例：患者，女性，37岁，原患疾病为上呼吸道感染，2005年5月17日20点静脉滴注头孢曲松钠过程中，出现皮疹、恶心、呕吐、下腹疼痛，四肢厥冷，皮肤呈花斑样。血压50/30mmHg，脉细数，诊断为过敏性休克。【处理】即停用头孢曲松钠，予肾上腺素1mg、地塞米松10mg静脉注射并静脉补充液体扩充血容量，并予碳酸氢钠纠正酸中毒，多巴胺升压，病情好转不明显，再次给予肾上腺素1mg，地塞米松10mg。21∶45分血压升至90/60mmHg。继续抗休克治疗，血压升至100/70mmHg。转入抢救室，心电监护，23∶30分左右患者病情好转。3.支气管哮喘控制支气管哮喘的急性发作，皮下或肌内注射能于数分钟内奏效。①激动支气管平滑肌的β2受体，舒张支气管平滑肌，支气管哮喘发作时更明显。②作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞的抑制肥大细胞β2受体，抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。③收缩支气管粘膜血管(α受体)，从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管的通透性。目的：收缩血管，①延缓局麻药吸收延长局麻时间②减少麻药吸收减少中毒反应③止血：1：10004.与局麻药配伍5.局部止血【不良反应】心悸、烦躁、头痛、血压升高甚至脑溢血心律失常心室纤颤【禁忌证】脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病、甲亢高血压、麻黄碱（ephedrine）系中药麻黄中提取的生物碱，药用品人工合成。2000年前《神农本草经》有“止咳逆上气”记载。药理学益阳医学高等专科学校麻黄碱（ephedrine）与AD比较有以下特点:1.兴奋心脏、收缩血管、升高血压、扩张支气管作用与肾上腺素相似，但起效慢、作用弱而持久2.性质稳定，可口服3.中枢兴奋作用显著4.连续应用易产生快速耐受性特点：①对受体选择性：类似肾上腺素;②间接作用：促进NA释放类似间羟胺;③非儿茶酚胺，性质稳定，可口服;④中枢兴奋作用显著;⑤易产生快速耐受性;Indirect-actingmechanism1.DisplacingnorepinephrineinthevesiclesterminalSynapticVesicleVesicularmonoaminetransporterNorEcarrier(Uptake1)2.BlockingreuptakeofnorepinephrineSynapticVesicleVesicularmonoaminetransporterNorEcarrier(Uptake1)药理作用1.心血管：心脏:(+)心脏β1受体,收缩力增加、心排出量增加、心率反射性下降，两者抵消，心率变化不明显。血管：(+)а1受体，血管收缩，外周阻力增加，升压作用缓慢而持久，内脏血流减少，冠脉、脑、骨骼肌血流量增加2.扩张支气管3.CNS兴奋4.快速耐受性机理：受体饱和、递质耗竭、亲和力下降体内过程口服易吸收、易通过血脑屏障、大部分原形肾排。肾上腺素，缓慢而持久(+)大脑皮层下中枢不安,失眠1.支气管哮喘:预防用药、轻症,口服、肌肉、皮下注射（15～30mg/）对重症急性发作无明显疗效。2.消除鼻粘膜充血引起的鼻塞：0.5%-1%3.防治麻醉引起的低血压状态：4.缓解荨麻疹或血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。临床应用不良反应不安、失眠、可用镇静催眠药对抗。禁忌证高血压、脑动脉硬化、心脏病、糖尿病、甲亢多巴胺（dopamineDA）合成NA的前体物，药用品为人工合成属儿茶酚胺，口服肝代谢，体内经MAO、COMT代谢，只iv滴注，不通过血脑屏障。体内来源:体内过程:心脏兴奋心输出量药理作用(+)DA受体(1)心血管作用(+)心β1受体③高剂量(20μg/kg/分(+)α1受体收缩血管促进神经末梢释放NA＋②中等剂量(5-10μg/kg/分肾、肠系膜、冠脉血管扩张①小剂量(2-5μg/kg/分)(2)肾脏肾血管肾血流滤过率排钠排水扩张激活DA受体利尿大剂量激活α受体收缩肾血管少尿第二节α受体激动药去甲肾上腺素（Noradrenaline,NA;NorepinephrineNE）体内来源：N末梢、肾上腺髓质。药用品，人工合成，不稳定，遇光或碱、氧化变成粉红色，药用为重酒石酸盐。①口服收缩胃黏膜，在碱性肠液易分解②皮下注射收缩血管，发生组织坏死③静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱1.口服吸收少，只宜采用静脉滴注法给药，为什么？2.分布：心、肾上腺髓质、血管等3.代谢:通过摄取1和摄取2经COMT、MAO转化，最后的代谢产物为3-甲氧-4-羟扁桃酸（VMA，90%），或间甲肾上腺素。4.排泄：尿中以VMA为主（90％）。少量（4％－16％）原形排泄，或结合型间甲肾上腺素。CatecholmetabolicpathwaySource:BerneRM,LevyMN:Physiology.Mosby.1983:p.1062COMTCOMTCOMTMAOMAOMAOMAOOffsetofaction:•Reuptake•COMTlocally•MAOliver,kidney,GI二羟扁桃酸间甲肾上腺素间甲去甲肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素3－甲氧－4羟－苯乙二醇3－甲氧－4羟－扁桃酸药理作用①血管：收缩血管，对小动脉、小静脉收缩明显，皮肤黏膜肾血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管。②血压：血管收缩，外周阻力BP大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差变小。小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血管收缩尚不十分明显，舒张压不变，脉压差变大收缩压平均压舒张压冠状动脉冠状动脉舒张(b2)灌注压增加冠脉流量心脏兴奋腺苷增加冠脉扩张血压③心脏：离体心脏：心率,传导加快,心输出量①(+)β1受体窦房结兴奋传导心率②(+)β1受体心收缩力整体心脏：心率？心输出量减压反射作用④对代谢的影响(大剂量）：（糖原分解和异生，1、b1）游离脂肪酸（2、b1、b3)血糖【临床应用】1.急性低血压症状：败血症药物引起的低血压嗜铬细胞瘤切除术交感神经切除术2.心脏骤停辅助治疗（帮助心脏复苏，ivgtt）3.上消化道出血：1~3mg稀释后口服（局部作用）2mg加入5%的葡萄糖500ml中，静滴，4～8μg/min，收缩压维持90mmHg.维持血压，保证心、脑、肾血流供应应用原则急性低血压症状目的①早期、小剂量、短期用；(长期大量使用因血管收缩，外阻，加重心脏负担，CO反而，脉压，心、脑、肾、肺灌流不足。②补足血容量后，血压仍不能回升者。临床应用1.各种休克：感染中毒性、心源性、出血性休克（20mg加入5％GS，200~300ml，静滴，20滴/min多巴胺＋多巴酚丁胺（1:1）：2~10μg/kg/min2.急性肾衰,可和利尿药合用;3.急性心功能不全;不良反应恶心、呕吐、心动过速、心律失常、大剂量肾血管收缩肾功能下降【不良反应】1.局部组织缺血坏死：处理：普鲁卡因+酚妥拉明2.急性肾衰：肾血管收缩，少尿、无尿、肾实质损害，保持尿量25ml/小时3.长期静滴，不可突然停药