第八章+解热镇痛药及非甾体抗炎药

第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药第一节解热镇痛药Antipyreticanalgesics概念：解热镇痛药：能使发热病人的体温降至正常，并能缓解中等程度疼痛的药物。其中多数还兼有抗炎和抗风湿的作用。作用机制：选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、镇痛作用。了解：前列腺素（PG）是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。是一种制热源，合成和释放的增多能使体温上升本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质的致痛作用是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用解热镇痛药的解热作用机制：解热镇痛药的镇痛、抗炎作用机制：——抑制炎症部位PG合成。解热镇痛药局部合成释放组织损伤或炎症致痛化学物质（PG、组胺、5-羟色胺）痛觉感受器解热镇痛药与镇痛药比较：作用部位：解热镇痛药——主要在外周镇痛药——中枢作用靶点：解热镇痛药——环氧酶镇痛药——阿片受体－解热镇痛药不能代替吗啡类使用－它只对慢性钝痛有良好作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等－无成隐性分类：（按结构分）水杨酸类：阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚吡唑酮类：安乃近代表药物：阿司匹林（乙酰水杨酸）•发现•理化性质•合成•作用机制及应用•不良反应•药物改造•构效关系一、乙酰水杨酸类羧基乙酰氧基2-(乙酰氧基)苯甲酸发现：•咀嚼柳树皮可减轻牙痛•植物中提取得水杨苷•合成水杨酸•乙酰水杨酸水杨苷水杨酸乙酰水杨酸理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或无水乙醚。熔点为135～140℃。溶液显酸性，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。2、化学性质（1）水解性（2）水解后遇空气易氧化变色Na2CO3△（3）鉴别a、水解后用硫酸酸化可析出白色水杨酸沉淀。b、水解后加入FeCl3显紫色。合成：副反应：不溶于碳酸钠溶液与铁盐成紫色主要杂质：作用机制及应用：为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂（解热镇痛）抑制血小板聚集（防治血栓性疾病）不良反应：游离羧基对胃粘膜的刺激胃出血药物改造：成盐——赖氨匹林水溶性增加，可配成注射剂，克服口服对肠胃道的刺激成酰胺——水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的7倍，对胃几乎无刺激成酯——贝诺酯是阿司匹林的前药，对胃无刺激作用其他——长效消炎镇痛药HOOCHOF二氟尼柳F可逆性环氧酶抑制剂构效关系：代表药物：对乙酰氨基酚（扑热息痛)•发现•理化性质•合成•作用机理及应用二、苯胺类酚羟基乙酰氨基N-（4-羟基苯基）乙酰胺发现：非那西丁扑热息痛对中枢神经毒性大，并严重破坏血红蛋白苯胺乙酰苯胺易中毒，引起虚脱、贫血对氨基苯酚毒性仍较大对肾毒性大易致癌理化性质：1、物理性质白色结晶或结晶粉末；无臭，味微苦。熔点168～172℃。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。本品饱和水溶液pH为6时性质稳定。2、化学性质（1）结构中有酚羟基，遇FeCl3溶液显蓝紫色。（2）酸性或碱性条件下水解。NH2HONHCH3HOO（3）成品中可能含少量对氨基苯酚，毒性大，药典规定其含量不得超过十万分之五。对氨基酚的检测：1、对氨基酚在空气中易氧化变色。黄色红色棕色黑色2、对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配合物。3、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性β-萘酚试液偶合成红色的偶氮化合物。合成：①以对氯硝基苯为原料水解制得对硝基苯酚后，用铁粉还原②以硝基苯为原料氢化还原后，酸性调节下转位得到对硝基苯酚③以苯酚为原料在酸性、低温条件下与亚硝酸钠反应，生成对亚硝基苯酚后用硫化钠还原，制得对氨基苯酚钠，再经酸化苯胺类药物只能抑制体温调节中枢PG的合成，不影响外周PG的合成。故临床上用于感冒、发烧、头痛、关节痛、神经痛等，而对炎症无抗炎作用。作用机制及应用：三、吡唑酮类代表药物：安乃近•发展•理化性质发展：R＝－HR＝R＝R＝安替比林，毒性较大氨基比林，骨髓抑制14安乃近，溶于水，骨髓抑制异丙基安替比林理化性质：1、物理性质白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。在水中易溶，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。2、化学性质（1）本品置空气中易氧化变黄色，应避光保存。（2）本品溶于稀盐酸中，加次氯酸钠试液，产生瞬间的蓝色，加热煮沸后变成黄色。（3）本品与稀盐酸共热后，产生二氧化硫和甲醛的特臭。（4）由于本品分子4位上的N-亚甲基磺酸钠具有还原性，可被碘氧化。作业1•1、什么是解热镇痛药？作用机制是什么？可分为哪些类型？•2、阿司匹林的合成方法？生产中可能带入的杂质是什么？•3、阿司匹林的构效关系？如何对其进行结构改造，起什么作用？第二节非甾体抗炎药nonsteroidalanti-inflammatoryagents概念：炎症：机体对感染的一种防御机制。常见病理症状为局部组织红、肿、热、痛。炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的活性物质。前列腺素PG：花生四稀酸的代谢物，是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎物质有增敏作用。作用机制：非甾体抗炎药能抑制环氧化酶，减少PG的合成，消除PG对致炎物质的增敏作用，故有解热、镇痛及抗炎的作用。应用：治疗胶原组织疾病。如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。—在抗炎药物中作用最强的是甾体激素类药物，即肾上腺皮质激素，它们的化学结构上有都呈甾体的特点。—20世纪40年代末医学家揭示了醋酸可的松治疗类风湿性关节炎具有良好抗炎作用；—但使用大剂量甾体抗炎药是危险的，因而人们致力于开发非甾体抗炎药。了解：甾体类抗炎药OOCOCH3OOOH醋酸可的松分类：（按结构分）芳基乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬苯并噻唑类：吡罗昔康一、芳基乙酸类代表药物：吲哚美辛（消炎痛）•发现•作用机制•理化性质•合成•构效关系•同类药物2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-吲哚-3-乙酸发现：•5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。•吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研究，以寻求有效的抗炎药物。•350个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛具很强的抗炎活性。NOHNH25-HT作用机制：•不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢•而是抑制环氧化酶，减少PG的合成理化性质：1、物理性质类白色或微黄色结晶性粉末；几乎无臭，无味。溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿，微溶于苯，不溶于水，溶于氢氧化钠溶液。熔点为158～162℃。2、化学性质①酸性：pKa4.5，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。②颜色反应：－稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化并缓慢加热，显紫色；－与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色，放置后，渐变黄色。③稳定性：－在室温下空气中稳定，但对光敏感；－水溶液在pH2～8时较稳定；－在强酸/强碱下水解，水解产物可被氧化成有色物质。合成：构效关系：•3-羧酸是抗炎活性所必需的•羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低•抗炎活性强度与酸性强度成正比，酸性强则抗炎活性增大。同类药物：OHOON3OCH3NOHOOClOCH3N齐多美辛－为吲哚美辛中氯原子以叠氮基取代的化合物－动物实验显示比吲哚美辛的抗炎作用强，且毒性较低HCH3COOHFSCH3OOHOOClOCH3N－利用生物电子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=－其抗炎效果是吲哚美辛的一半，镇痛作用略强－属前体药物，在体内经肝代谢还原为甲硫基化合物显示生物活性舒林酸托美丁－为吡咯乙酸结构－有较强消炎镇痛作用，口服吸收迅速，是一种安全、低速效的药物双氯芬酸钠－为苯乙酸结构－镇痛作用强于吲哚美辛，副作用小，药效强依托度酸－吡喃乙酸类化合物－消炎镇痛作用与阿司匹林相同。二、芳基丙酸类代表药物：布洛芬•发现•理化性质•合成•构效关系•同类药物2-(4-异丁基苯基)丙酸发现：•20世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。•在研究芳基烷酸类化合物的结构与抗炎作用的关系时，发现在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强。4-异丁基苯乙酸首先应用于临床。•大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低；为临床常用的镇痛消炎药，即布洛芬。CH3CHCH2CH3CHCOOH2CH3CHCH2CH3CHCOOHCH34-异丁基苯乙酸布洛芬理化性质：1、物理性质白色结晶性粉末，稍有特异臭。几乎不溶于水，可溶于丙酮、乙醚、三氯甲烷、氢氧化钠或碳酸钠水溶液。2、化学性质①酸性：pKa5.2，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液。②鉴别反应：与氯化亚砜试液作用后，与乙醇反应成酯。然后碱性条件下加盐酸羟胺，再在酸性条件下加氯化铁试液生成红色至暗红色的强五酸铁。合成：构效关系：小结：羧酸与一具平面结构的芳核相连，其间相距一个或一个以上的碳原子。羧基的α位应引入一个甲基或乙基，以限制羧基的自由旋转。药物以S构型消炎作用强。芳核上羧酸基对位可取代烷基、芳基、杂基、酯基，对药物产生抗炎作用较为重要。芳环上还可间为取代F、Cl等吸电子取代基，药物抗炎作用好。•布洛芬分子结构中含一个手性碳，形成S和R两种异构体•布洛芬的活性成分是S构型，无论服用布洛芬的哪种异构体，最终都将在体内可以转化为S构型•临床使用布洛芬的外消旋体•在其它芳基丙酸类药物中该现象也•能被观测CH3CHCH2CH3CHCOOHCH3＊同类药物：氟洛芬酮洛芬萘普生吲哚洛芬吡洛芬三、1，2-苯并噻唑类（昔康类）代表药物：吡罗昔康（炎痛喜康）2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物•理化性质•合成•构效关系•同类药物•药物特点SNOONOHNOCH3H1234理化性质：1、物理性质类白色或淡黄绿色晶形粉末；无臭，无味；氯仿中易溶，略溶于丙酮，不溶于水，微溶于乙醇或乙醚；酸中溶解。熔点198～202℃，熔融同时分解。2、化学性质①弱酸性：分子中含烯醇式羟基结构，显弱酸性，因此易溶于碱。SNOONOHNOCH3H②鉴别反应：本品的氯仿溶液加FeCl3试液，显玫瑰红色。合成：NSOOONaClCH2COOC2H5DMFNSOOOCH2COOC2H5C2H5ONaNHSOOHOOOMe2SO4NaOHNSOOHOOOCH3NNH2NSNOHOOOCH3H构效关系：SNOONOHNOCH3H•为甲基时，活性最强•可为芳核或芳杂环•保持活性必需结构同类药物：舒多昔康NSCH3NOHOSNOOH替诺昔康NSCH3NOHONOOSH劳诺昔康NSCH3NOHONOOSClH药物特点：•此类药物结构中含烯羟基，不含羧基，具弱酸性，较一般非甾体药物的胃肠道刺激反应小。•该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1作用强，有一定选择性。了解：环氧化酶——亚型1991年发现，COX至少有两种亚型存在，即COX-1和COX-2，而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1。COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能–保持胃粘膜的完整性和稳定性COX-2是一个诱导酶–在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无；–但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生