第五章 药品质量检验

药品质量检验及质量改进的手段和方法第五章Contents药品的分析检验1抽样检验理论2药品质量管理和改进常用的方法3第一节药品的分析检验在药品的生产,贮藏,供应和临床使用等各个环节,为确保药品质量,均须经过严格的分析检验即药品检验，以此来保证药品的安全有效。药品监督管理部门设置的药品检验所，依法承担药品审批和药品质量抽查检验工作。•生产过程中质量控制•成品药检验(原料,制剂)•贮藏过程中的质量控制(稳定性考察)第一节药品的分析检验基本程序•取样•分析•记录•报告鉴别（性状、显微、理化）检查（一般项目、杂质）含量测定样品审查药检所抽检或送检检品要求：检验目的明确、包装完整、标签、批号清楚等确定检验依据：常规检验以国家药品标准为依据；进口药品按注册标准检验；新药、仿制药品按合同或所附资料检验。第一节药品的分析检验基本程序——取样分析任何药品首先是取样，要从总体中取出少量的样品进行分析，取样应具有代表性、真实性、科学性。因此，取样的基本原则应该是均匀、合理。取样时，应先检查品名、批号、数量、包装等情况，符合要求后方可取样。取样数量：设总件数（如箱、桶、袋、盒等）为X，当X≤3时，应每件取样；当x≤300时，随机取样按1x当x﹥300时，12随机取样按x第一节药品的分析检验基本程序——鉴别•性状鉴别：外观、溶解度、物理常数•显微鉴别：利用显微镜观察药品中的组织碎片、细胞或内含物等特征•理化鉴别：利用物理的、化学的或物理化学的方法对药品中所含的化学成分、化学成分类型及化学成分的特征进行定性鉴别(一般化学反应定性鉴别法、光谱鉴别法、色谱鉴别法)性状项下记述药品的外观、味和一般的稳定性情况，溶解度以及物理常数等。1.外观、味和稳定性；2.溶解度；粘稠度3.物理常数物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。性状鉴别：例：苯甲酸[性状]本品为白色有丝光的鳞片或针状结晶或结晶性粉末；质轻；无臭或微臭；在热空气中微有挥发性；水溶液显酸性反应。本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在沸水中溶解，在水中微溶。熔点本品的熔点为121～124.5℃。理化鉴别药物的鉴别是利用其分子结构所表现的特殊化学行为或光谱、色谱特征，来判断药品的真伪。当进行药物分析时，首先应对供试品进行鉴别，必须在鉴别无误后，再进行检查、含量测定等分析，否则是没有意义的。例：苯甲酸[鉴别]（1）取本品约0.2g，加4%氢氧化钠溶液15ml，振摇，滤过，滤液中加三氯化铁试液2滴，即生成赭色沉淀。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集233图)一致。第一节药品的分析检验基本程序——检查•一般项目检查（各种制剂通则要求的检查项目）•杂质检查一般杂质（酸、碱、水分、氯化物、重金属等）特殊杂质（如阿司匹林中水杨酸的杂质检查）包括有效性、均一性、纯度要求及安全性四个方面。纯度要求即药物的杂质检查，亦称限度检查、纯度检查第一节药品的分析检验基本程序——含量测定一般为测定药品中主要有效成分的含量。一般采用化学分析或仪器分析方法来测定，以确定药物的含量是否符合药品标准规定的要求。判断药物的质量是否符合要求，必须全面考虑鉴别、检查与含量测定三者的检验结果应符合规定，否则该药品为不合格品。第一节药品的分析检验基本程序——记录和报告•记录必须真实、简明、完整、具体•检验完毕后写出简要报告•根据检验报告作出明确的结论检验报告书1.品名、规格、批号、数量、来源、检验依据、检验目的；2.取样日期、报告日期；3.检验项目、标准规定、检验结果、结论；4.检验人、复核人、部门负责人签名或盖章。检验报告书(部分省略)检验项目标准规定检验结果结论[性状]应为白色粉末白色粉末符合规定[鉴别]应生成黑色↓生成↓黑符合规定[检查]溶液颜色应≤0.070.02符合规定炽灼残渣应≤0.1%0.03%符合规定[含量]应≥99.0％99.8%符合规定结论本品按《中国药典》2005年版检验，结果符合规定检验人张杰复核人王凯质量负责人罗刚例第一节药品的分析检验药品的检验——检验的职能•鉴别职能•把关职能•报告职能第一节药品的分析检验药品的检验——质量检验的分类•检验方式•质量特性•检验工序全数检验抽样检验计数检验计量检验预先检验工序检验最终检验包装分发检验第一节药品的分析检验药品的检验——目的•判断单个产品或一批产品合格或不合格•根据检验结果判断原材料、中间品、产品或包装材料是否可以流入下道工序，监督工序是否稳定，是否具备继续生产的能力•为质量管理提供必要的信息和依据第一节药品的分析检验药品的检验——分类•原料、辅料、包装材料的购进检验•中间品的检验•成品检验第二节抽样检验理论基本概念•批：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批；•批量：一批产品中所包含的单位产品的个数,N；•抽样检查：是从一批中抽取少量的样本进行检查；•一次抽样：从一批产品中抽取一个样本的抽样方式；•二次抽样：是根据第一个样本提供的信息，决定是否抽取第二个样本的抽样方式；•多次抽样：是可能一次抽取多达K个样本的抽样方式；第二节抽样检验理论基本概念•抽样方案：规定了样本量和有关接收准则的一个具体方案；•全数检验：100%检验；计数检验：对抽样组中的每一个单位产品通过测定检验项目仅确定其为合格品或不合格品，从而推断整批产品的不合格品率，这种检验叫计数检验。分为计件检查和计点检查，只记录不合格数（件或点），不记录检测后的具体测量数值。本身很难用数值表示，例如产品的外形是否美观，食品的味道是否可口等等，它们只能通过感观判断是否合格。还有一类如零件的尺寸等虽然可以用数值表示，但在大批大量生产中，为了提高效率，常常只用“过端”与“不过端”的卡规检查是否在上下公差允许范围以内，也就是只区分为合格品与不合格品，而不测量其实际尺寸的大小。接收数：在计数抽样检验中，接收该批所能允许出现的不合格数或缺陷数的上限值叫接收数，Ac;拒绝数：在计数抽样检验中，拒绝该批所能允许出现的不合格数或缺陷数的下限值叫拒绝数，Re;第二节抽样检验理论第二节抽样检验理论计数抽样方案的概念从批N的总体中抽取n个样本进行检验不合格品数为rr≤Acr≥Re接收该批（合格）拒绝该批（不合格）例如，当N=100，n=10，C=1，（预先规定一个合格判定数C）则这个一次抽检方案表示为（100，10，1）。其含义是指从批量为100件的交验产品中，随机抽取10件，检验后，如果在这10件产品中不合格品数为0或1，则判定该批产品合格，予以接收；如果发现这10件产品中有2件以上不合格品，则判定该批产品不合格，予以拒收。第二节抽样检验理论二次抽检方案的操作程序如，二次抽检方案可表示为（100，40，60；2，4）。其含义是指从批量为100件的交验产品中，随机抽取第一个样本n1=40件进行检验，若发现n1中的不合格品数为d1：若d1＜2，则判定该批产品合格，予以接收；若d1＞4，则判定该批产品不合格，予以拒收；若2＜d1≤4则不对该批产品合格与否作出判断，需要继续抽取第二个样本，即从同批产品中随机抽取60件进行检验，记录中的不合格品数:若d1+d2≤4，则判定该批产品合格，予以接收；若d1+d2＞4，则判定该批产品不合格，予以拒收。第二节抽样检验理论第二节抽样检验理论样本的确定•简单随机•系统随机•分层随机抽签抓阄随机骰子随机数表法√简单随机抽样的含义:一般地,设一个总体有N个个体,从中逐个不放回地抽取n个个体作为样本（n≤N）,如果每次抽取时总体内的各个个体被抽到的机会都相等,则这种抽样方法叫做简单随机抽样.第二节抽样检验理论样本的抽取是逐个进行的，每次只抽取一个个体；抽取的样本不放回，样本中无重复个体；第二节抽样检验理论样本的确定——随机数表法假设我们要考察某公司生产的500克袋装牛奶的质量是否达标，现从800袋牛奶中抽取60袋进行检验，利用随机数表抽取样本时应如何操作？第一步，先将800袋牛奶编号，可以编为000，001，…，799。1622779439495443548217379323788442175331572455068877047447676301637859169555671998105071753321123429786456078252420744385760863244094727965449174609628735209643842634916421763350258392120676128673580744395238791551001342996602795490528477270802734328第二步，在随机数表中任选一个数，例如选出第8行第7列的数7（为了便于说明，下面摘取了附表1的第6行至第10行）。第二节抽样检验理论第三步，从选定的数7开始向右读（读数的方向也可以是向左、向上、向下等），得到一个三位数785，由于785＜799，说明号码785在总体内，将它取出；继续向右读，得到916，由于916＞799，将它去掉，按照这种方法继续向右读，又取出567，199，507，…，依次下去，直到样本的60个号码全部取出，这样我们就得到一个容量为60的样本。第二节抽样检验理论第二节抽样检验理论计数抽样的方法规定检验的宽严程度[正常检验/放宽检验/加严检验]放宽检验•当前的转移分至少足30分•生产过程稳定•主管质量部门同意使用放宽检验以上条件同时成立检验开始正常检验连续5批或少于5批有2批不可接收累计5批不可接收加严检验暂停检验连续5批可被接收质量达到或超过要求，主管质量部门同意•一批放宽检验未被接收•生产过程不稳定•主管质量部门认为有必要回到正常检验以上任一条件成立第二节抽样检验理论计数抽样的方法规定检验的宽严程度[正常检验/放宽检验/加严检验]转移分的计算办法：（1）一次抽样方案——当接收数等于或大于2时，如果AQL加严一级后该批被接收，则给转移分加3分，否则将转移分重新设定为0。——当接收数为0或1时，如果该批被接收，则给转移分加2分，否则将转移分重新设定为0。（2）二次和多次抽样方案——当使用二次抽样方案，如果该批在检验第一样本后被接收，则给转移分加3分；否则将转移分重新设定为0。——当使用多次抽样方案时，如果该批用第3样本检验时已被接收，则给转移分加3分；否则将转移分重新设定为0。第二节抽样检验理论计数抽样的方法——例1某中药厂生产一批N=2000的药品，检验水平IL=Ⅱ，AQL=1.5%，分别检索一次正常检验、加严检验和放宽检验的抽样方案。解：①由N=2000和检验水平IL=Ⅱ，查样本量字码表得样本大小码为K。②根据样本字码表K及AQL=1.5%，查相应的正常检验、放宽检验、加严检验一次抽样方案表得抽样方案。批量检验宽严度抽取的样本量nAc，Re经检验测得不合格品数判定N=2000正常检验1255，6rr≤5,接收批r≥6,拒绝批加严检验1253，4r≤3,接收批r≥4,拒绝批放宽检验503，4r≤3,接收批r≥4,拒绝批药品监督抽验的模式演进[药检机构][药检机构][药监部门]监督检查——快筛快检——监督抽样标准检验——补充检验检验监督监督检查——监督抽样——标准检验监检分离监督检查——监督抽样标准检验——补充检验监检结合快筛快检2003年中检所的检测车/广东省药检所的快筛项目模式一模式二模式三模式一：检验监督。基本流程是：监督检查——监督抽样——标准检验。实施至上个世纪90年代，实施主体是各级药检机构。当时，我国医药经济总量相对较小，国营医药经济占据主体地位，药品质量问题的主要矛盾在地下加工厂的粗制滥造上，因此，通过药品检验机构的日常监督检查较易发现可疑药品，进而抽取样品并按标准进行检验，确定假劣药品。药品监督抽验的模式演进模式二：监检分离。其基本流程是：监督检查——监督抽样——标准检验——补充检验。上世纪90年代之后，我国医药经济增长迅速、总量加大，且多种经济成分共