第8~9章胆碱受体阻断药-Pharmacology

第八章胆碱受体阻断药(I)M胆碱受体阻断药CholinoceptorblockingdrugsMuscarinicreceptorantagonistsMuscarinicreceptorantagonists(－)muscariniccholinergicreceptorsatneuroeffector(－)theeffectsofACh（smoothmuscle,cardiacmuscle,glandcells,peripheralgangliaandinCNS.muscarinicreceptorantagonistsincludes(1)thenaturallyoccurringalkaloids(atropine,scopolamine)(2)semisyntheticderivativesofthesealkaloids(3)syntheticcongeners1.SOURCEANDCHEMISTRYAtropinenaturalcongeners莨菪酸的叔胺生物碱tertiaryaminealkaloidestersoftropicacidNaturallyoccurringatropineisLl(−)-hyoscyamine,butthecommercialmaterialisracemicd,l-hyoscyamine.Scopolamineisd(+)isomers.2.体内过程(1)Atropine（叔胺类），PO易吸收，F50％，可经粘膜吸收，皮肤吸收差，全身分布（CNS）,尤其是scopolamine可迅速、完全进入CNS，(2)季胺类PO吸收差；(3)AtropinePO后1h血药浓度达峰，t1/24h，作用维持时间在眼72h，其他部位3-4h。Absorption——distribution——metabolismandexcretionM受体阻断药，竞争性拮抗ACh的作用。对M1、M2、M3都有阻断作用，大剂量对N1受体也有阻断作用；随作用剂量增加依次出现腺体分泌减少，瞳孔扩大和调节麻痹，胃肠道及膀胱平滑肌抑制，心率加快，大剂量引起中枢症状。阿托品（Atropine）阿托品的药理作用和用途Pharmacodynamicsandclinicaluses抑制泪腺和呼吸道腺体分泌②药理作用用途1.腺体①对唾液腺、汗腺分泌抑制明显③↓胃酸分泌作用弱，但哌仑西平作用明显1.抑制腺体分泌①全身麻醉前给药，防止分泌物阻塞呼吸道和吸入性肺炎②流涎症、盗汗2.眼科用药①虹膜、睫状体炎，0.5-1％atropine可与缩瞳药交替使用。②验光－配镜（儿童）3.平滑肌①胃肠平滑肌抑制胃肠平滑肌的痉挛收缩，蠕动幅度和频率②胃肠括约肌松弛处于收缩状态的幽门括约肌3.解除平滑肌痉挛适用于各种内脏绞痛①胃肠绞痛、膀胱刺激症状较好；2.眼①扩瞳：阻断瞳孔括约肌M受，a受体相对占优势扩瞳，可持续7-10日②调节麻痹：阻断睫状肌的M受体，睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带拉紧，晶状体变扁平，视近物不清，视远物清晰（可维持7～12日)③眼内压↑：瞳孔扩大，虹膜退向四周，前房角间隙变窄，阻碍房水回流③膀胱膀胱逼尿肌松弛、三角肌收缩，减少排尿④输尿管作用弱，对输尿管和肾绞痛效果差⑤胆管胆道系统作用不明显⑥支气管作用弱，支气管哮喘主要用拟肾上腺素药⑦子宫平滑肌作用弱②遗尿症③胆绞痛、肾绞痛效果差与阿片类镇痛药（哌替啶或吗啡）合用5.血管血压治疗量单独使用对对血管血压无明显影响大剂量扩张血管：①出汗体温血管被动扩张，即代偿性散热反应；②直接扩血管4心脏①心率增快:阻断窦房结M2受体,解除迷走神经对心脏的抑制，心率，青壮年增加更明显（2mgHR35-40次/分)②0.4-0.6mg，心率4-8次/分。阻断了副交感神经节后纤维突触前膜M1受体，抑制了负反馈效应，使Ach释放增多。4.缓慢型心律失常治疗窦房阻滞、房室传导阻滞引起的缓慢型心律失常。如窦性心动过缓等5.抗休克治疗感染中毒性性休克，大剂量解除血管痉挛，改善微循环。但伴高热、心率过快者不用6.解救有机磷酸酯类中毒6.中枢神经系统0.5－1mg轻度兴奋延髓及高级中枢——弱的迷走神经（＋）1-2mg兴奋延髓和大脑5mgCNS兴奋作用增强10mg以上，CNS中毒症状持续大量，兴奋——抑制，中枢麻痹和昏迷——循环、呼吸衰竭——死亡[AdverseEffects]1.阿托品作用广泛，副作用多。口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大、皮肤潮红、CNS症状。2.过量误食阿托品类植物：颠茄果、曼陀罗果、洋金花、莨菪根茎——阿托品样中毒，阿托品的最低致死量，成人为80-130mg，儿童为10mg。3.atropine中毒的解救对症治疗（1）洗胃、导泻，促进毒物排泄（2）毒扁豆碱1-4mg（儿童0.5mg）缓慢i.v，对抗中毒症状（瞻忘与昏迷等），因为毒扁豆碱维持作用时间短,需反复给药。（3）地西泮可解救中枢兴奋症状不可用吩噻嗪类药物(因为阻断M受体，加重中毒)。人工呼吸、酒精擦浴、冰袋4.禁忌：青光眼，前列腺肥大（加重排尿困难）。山莨菪碱(anisodamine,654)来源：唐古特莨菪中提取的生物碱，人工合成品为654-2。与阿托品相比，其特点如下：1.药理作用（1）抑制唾液分泌作用弱（2）不易进入中枢，中枢兴奋作用弱（3）选择性解除血管痉挛2.用途（1）感染中毒性休克（2）内脏平滑肌绞痛3.不良反应、禁忌证同阿托品东莨菪碱（scopolamine）特点：1.药理作用（1）中枢抑制作用：镇静、抗晕动困倦、遗忘、疲乏、欣快（2）抑制腺体分泌作用阿托品，对眼和心血管作用较弱2.用于麻醉前给药、晕动症、妊娠及放射性呕吐、帕金森病（Parkinson‘sdisease，PD）3.禁忌证同atropine第二节颠茄生物碱的合成、半合成代用品一、合成扩瞳药后马托品（homatropine）托吡卡胺(tropicamide)环喷托酯(cyclopentolate)尤卡托品(eucatropine)作用时间明显缩短（0.25－2d）适于一般眼科检查二.合成解痉药(一）季胺类异丙托溴铵非选择性M受体阻断药，用于慢性阻塞性肺部疾病溴丙胺太林（普鲁本辛，propanthelinebromide）1.选择性抑制胃肠平滑肌收缩；减少胃液分泌;2.用于十二指肠溃疡、胃肠痉挛和泌尿道痉挛、遗尿症和妊娠呕吐3.不良反应同atropine，中毒量——神经肌肉传递阻滞其它季铵类化合物：奥芬溴胺、格隆溴胺、戊沙溴胺、地泊溴胺、喷噻溴胺等胃肠平滑肌痉挛，作为治疗胃溃疡的辅助用药。（二）叔胺类甲磺酸苯扎托品、盐酸苯海索（trihexyphenidylhydrochloride）用于帕金森病和抗精神病药引起的锥体外系副作用贝那替秦（benactyzine，胃复康）1.口服易吸收，缓解胃肠平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，有安定作用2.用于（1）适用于兼有焦虑症的溃疡病人（2）肠蠕动亢进、膀胱刺激症3.口干、头晕、嗜睡等其它叔胺类化合物：双环维林、羟苄利明、黄酮哌嗪、奥昔布宁等，解除平滑肌痉挛作用。三、选择性M受体亚型阻断药1.结构：属三环类化合物，结构与丙米嗪相似2.选择性阻断M1受体抑制胃酸及胃蛋白分泌3.用于（1）与泌酸有关的消化性溃疡治疗（2）慢性阻塞性支气管炎4.无中枢兴奋作用哌仑西平（pirenzepine）替仑西平（telenzepine）第九章胆碱受体阻断药(II)N胆碱受体阻断药CholinoceptorblockingdrugsNicotinicreceptorantagonists第一节神经节阻滞药Ganglionicblockingdrugs阻断神经节N胆碱受体——阻断Ach与受体的结合——神经节细胞不能去极化，阻断神经冲动的传递表9－1植物神经节阻断后交感和副交感神经优势效应比较用途1.麻醉时控制性降压2.主动脉瘤手术时，减少因牵拉主动脉引起的交感神经兴奋，常用的药物有：美卡拉明（mecamylamine,美加明）樟磺咪芬（trimetaphancamsilate）第二节骨骼肌松弛药SkeletalmuscularrelaxantsNeuromuscularblockingagents作用于神经肌肉接头后膜NM受体，产生神经肌肉阻滞作用除极化型肌松药（depolarizingmuscularrelaxants）2类非除极化型肌松药（nondepolarizingmuscularrelaxants）一、除极化型肌松药与神经肌肉接头突触后膜N受体结合——与ACh相似的持久除极化——突触后膜的N胆碱受体不能对ACh引起反应——引起骨骼肌松弛。I相阻断、II相阻断特点：1.最初短时肌束颤动与药物对不同部位骨骼肌除极化的时间先后有关2.连续用药产生快速耐受3.抗胆碱酯酶药不能拮抗其肌松作用，反而加重症状4.治疗剂量无神经阻断作用琥珀胆碱(succinylcholine，司可林，scoline)由琥珀酸和二个分子的胆碱组成[体内过程][临床应用]1.i.v内窥镜检查：器官内插管、气管镜、食道镜2.经脉滴注——短时外科手术。假性AChE琥珀胆碱琥珀单胆碱胆碱+琥珀酸2%原型肾排泄[不良反应]1.窒息：应准备人工呼吸机，多见于遗传性缺少假性AchE的病人2.肌束颤动用药后有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持续3-5天。3.持续去极化，释放K+入血——血钾升高。4.其他：腺体分泌增加，组胺增加，恶性高热（特异质反应）。[药物相互作用]1.在碱性溶液中分解，不宜和硫喷妥钠混合用2.环磷酰胺、氮芥、普鲁卡因、可卡因等降低假性AChE活性，可增强琥珀胆碱作用。3.卡那霉素、多粘菌素B也有阻断神经肌肉接头作用，不宜合用。二、非除极化型肌松药按化学结构分为：1.苄基异喹啉类：筒箭毒碱、阿曲库胺2.类固醇铵类：泮库铵哌库铵为竞争性骨骼肌松弛药，与ACh竞争神经肌肉接头的N受体，阻断Ach的除极作用——骨骼肌松弛筒箭毒碱（d-tubocuratine)[来源]箭毒是南美印地安人用数种植物制成的浸膏，涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹不能动弹，用竹筒装的称筒箭毒筒箭毒的最重要的成分为筒箭毒碱。特点:1.属于季铵类化合物，口服不吸收，主要经静脉给药。2分起效，5分达高峰，40分恢复正常2.AchE抑制剂新斯的明可拮抗其肌松作用。5.剂量加大，可引起肋间肌松弛，膈肌麻痹，病人呼吸停止6.临床少用其他药物见P87，表9-24.促进体内组胺释放神经节阻滞作用BP眼头部颈四肢躯干膈肌恢复时顺序相反。3.肌松顺序：summary1.Cholinoceptorantagonistsaredividedintomuscarinicandnicotinicsubgroupsonthebasisoftheirspecificreceptoraffinities.2.Atropinecausesreversibleblockadeofcholinomimeticactionsatmuscarinicreceptors.ItdoesnotdistinguishtheM1,M2,M3subgroupsofmuscarinicreceptors.suppressessecretionofglandEye（dilatedpupils，cannotfocusfornearvision）relaxessmoothmuscleCardiovascularsystemCentralnervoussystem3.Anisodamine,scopolamine,homatropine,propanthelinebromide,trihexyphenidyl,pirenzepine,etal.4.Antimuscarinicagentscanprovidesomereliefreliefinthetreatmentofcommontraveler’sdiarrheaandurinaryurgencycausedbyminorinflammatorybladderdisorders,Someofthemareu