第十一章治疗性药物的浓度监测

客服热线：800-810-9568网址：电子邮件：[e-mail]第十一章.治疗性药物的浓度监测第一节．概论治疗性药物监测（TDM）是在临床药理学、药代动力学和临床化学基础上，结合现代分析检测技术，形成和发展的一门应用性边缘学科。其主要任务是通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药代动力学参数；并应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。药物是治疗疾病的主要手段之一。但很显然，药物浓度不足或过量，势必导致药物治疗的无效或产生新的不良作用，甚可导致药源性疾病的产生，乃至危及生命。因此，如何根据每个病人的具体情况，制定有效而安全的个体化药物治疗方案，长期以来一直是困扰临床医生的一个难题。以往虽然通过按体重、体表面积、不同年龄等方法，计算调整用药剂量，但由于影响药物体内过程的因素众多，特别是人群中个体差异的存在，仍无法很好地解决这一问题。上世纪六十年代后，随着药代动力学的发展成熟，人们在各种数学模型的基础上，对药物在体内量变规律有了清晰、明确和量化的认识。以后，更由于人们对药物作用机理以及安全用药的关注，开始全面研究多种药物的疗效、毒副作用与血药浓度的关系；从而形成了以血药浓度为客观依据，调整临床用药方案和剂量的指导思想。特别是近几十年以来，各种高灵敏度、特异性的体内药物检测方法的建立和应用，使得在临床上以血药浓度为客观依据，运用药代动力学理论指导、制定合理用药方案成为可能。目前，TDM在欧美等发达国家，已成为临床检验实验室的主要常规工作之一。国内一些有条件的医院也从80年代起，逐步开展了这一工作。近年来，世界卫生组织及我国卫生部药物不良反应监测中心的统计资料均显示，因用药不当而致死者远远高于同期死于各种传染病的人数。而用药不当死亡者中，大多是剂量不当所致。可以说随着医疗技术整体水平的提高，在TDM的指导下制定和调整个体化的合理用药方案，是药物治疗学发展的必然趋势。另一方面，也应看到TDM工作的开展，使历来主要为诊断服务的临床检验实验室工作，开辟了积极参与临床药物治疗的广阔新领域。一．药物在体内的基本代谢1．生物膜对药物的转运除血管内直接给药外，药物的体内过程基本包括吸收、分布、生物转化和排泄四过程。在这些过程中都涉及细胞膜、细胞器膜等生物膜对药物的转运。生物膜对药物的转运方式分为主动转运和被动转运两类。（1）主动转运是通过生物膜间的某些特异性载体蛋白进行的，期间需要消耗能量。主动转运的最大特点是可逆浓度差进行，即可将药物从低浓度端向高浓度端输送。同时，由同一载体转运的药物之间存在竞争性转运抑制。主动转运仅限于与内源性活性物质相同或类似的药物，如激素、细胞因子，以及氧、蛋白、脂肪、糖类、氨基酸、维生素、矿物质等营养成分。客服热线：800-810-9568网址：电子邮件：[e-mail]发光免疫分析技术临床应用手册HandbookofLuminescentImmunoassayinClinicApplication（2）被动转运不消耗能量，但只能顺浓度差进行转运，即药物总是从高浓度端向低浓度端输送。被动转运包括扩散、滤过和易化扩散三种。除易化扩散外，其它方式均不存在竞争性抑制。A.扩散即药物穿过生物膜脂质分子进行的跨膜被动转运。影响药物扩散速度的因素除膜两侧的浓度差外，还取决于药物脂溶性的大小。由于多数药物均为弱酸或弱碱性物质，在一定pH溶液中会发生不同程度的解离，从而形成阴阳离子态；而只有分子态，即非解离态的药物脂溶性高，才能以扩散方式被动扩散。因此当膜两侧存在pH差异时，由于只有分子态药物才能达到扩散平衡，所以膜两侧包括解离态在内的总药物浓度可能有较大不同。B.滤过即通过生物膜上的小孔进行的被动转运。由于一般细胞膜孔直径小，只有少数分子量小于100的药物可以此方式进出细胞。但由于毛细血管内皮细胞间呈疏松连结，因此除少数大分子蛋白药物外，毛细血管允许绝大多数药物自由通过。因此，药物通过毛细血管的吸收、分布，以及通过以毛细血管为主的肾小球排泄时，均采用该方式。C.易化扩散即借助膜上特异的载体但不耗能的被动转运方式，该方式在药物转运中较少见。2.吸收吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。因此血管内给药不存在吸收问题。血管外注射给药时，药物主要通过毛细血管内皮细胞间隙，以滤过方式迅速进入血液；其吸收速度主要受注射部位血管丰富程度和药物分子大小影响。而口服药物的吸收大多通过胃、肠道粘膜以被动扩散方式进行。口服药物的主要吸收部位在小肠，而影响口服药物吸收的因素众多，主要为药物本身的脂溶性、分子大小、药物制剂的崩解速度及溶解度，以及胃排空速度、肠蠕动等胃肠道功能状态，以及胃肠血流动力学状况等。某些药物在口服后吸收过程中，在通过胃肠道粘膜第一次随肝门静脉血流经肝脏时，可有部分被胃肠粘膜，特别是肝细胞中的酶代谢失活，从而使进入体循环的药量减少；这一现象称首过消除效应。首过消除强的药物，由于不同个体对同一药物代谢能力存在较大差异，因此，其口服药物的吸收度和生物利用度在不同个体间有较大差异。3.分布分布是药物随血液循环到达各器官、组织，并通过转运进入细胞间液、细胞及细胞器内的过程。药物在体内的分布达到动态平衡时，其浓度往往不一定是均匀的。显然，只有分布到靶器官、组织或细胞的药物，才能产生药理效应。一般来讲，以被动转运方式分布的药物，其靶浓度与血药浓度往往是成比例的。药物在体内的分布主要受下列因素影响：(1)药物的分子大小、等电点、脂溶性等理化性质首先，分子大小肯定会影响药物的分布速度，分子越大，其达到分布平衡所需的时间就越长。其次，药物在体内的分布很大程度上决于药物的极性大小。脂溶性大的药物会分布在脂肪含量较高的组织，如脂肪、肝脏、神经系统等，甚至会由此造成蓄积；而水溶性较强的药物多停留在各种体液内，并客服热线：800-810-9568网址：电子邮件：[e-mail]很快随尿液排除。由于多数药物均为弱酸或弱碱性物质，按照其等电点不同，在一定pH溶液中会发生不同形式和程度的解离，从而分别形成阴阳离子态和非解离态；而一般离子态水溶性好，非解离态脂溶性高，因此，等电点有时也决定药物的分布情况。(2)药物与血浆蛋白的结合绝大多数药物都可程度不等地和血浆蛋白迅速形成可逆的结合，并处于动态平衡。通常弱酸性药物主要和白蛋白结合，而弱碱性药物和α1-酸性糖蛋白或脂蛋白结合。由于蛋白质的大分子特性及两性电解质特性，与血浆蛋白结合的药物既不能以滤过方式，也不能以被动扩散的方式进行跨血管转运；而只有游离的药物才能进行被动转运分布并发挥作用。因此，药物和血浆蛋白的可逆性结合，实际上是体内一种重要的药物贮存形式及调节方式。一旦药物与血浆蛋白结合达到饱和，此时再加大剂量将会导致游离药物浓度不成比例地升高，就有可能造成中毒；而具有相同血浆蛋白结合位点的药物间可能存在竞争性抑制，即一种药物使用状况的改变可使另一种药物的游离浓度发生改变，这一点在具有高血浆蛋白结合率药物的使用上尤其应当引起重视。如抗凝血药双香豆素与消炎药保泰松一起服用时，由于二者竞争同一蛋白结合位点，会使双香豆素游离药物浓度增加，有可能造成自发性出血等毒性反应。这也就是某些药物间配伍禁忌的产生原因。此外，血浆蛋白浓度的变化也将影响药物的血浆蛋白结合率。因此，直接测定游离药物浓度是解决上述问题最理想的办法。(3)特殊膜屏障通常包括血脑屏障、血眼屏障、血睾屏障以及胎盘屏障等。一般来讲，这些地方毛细血管内皮细胞间联接紧密、孔隙小，并在其外包裹有一层神经胶质细胞膜形成的脂质膜屏障。所以，只有高度脂溶性的药物才能以被动扩散的方式进入脑脊液、脑组织和房水。而通常所说的胎盘屏障和一般生物膜没有明显的区别，因此，在药物分布上几乎不存在。这也是孕妇用药必须考虑对胎儿影响的原因。（4）体液pH差异生理情况下细胞外液pH约为7.4，细胞内液为7.0，乳汁更低，约为6.7。由于前述pH对药物解离的影响，弱酸性药将主要分布在血液等细胞外液中，而弱碱性药则在细胞内液和乳汁中分布高。（5）主动转运或特殊亲和力少数药物可被某些组织细胞主动摄取而形成蓄积，如甲状腺滤泡上皮细胞对碘的主动摄取，使甲状腺中碘浓度比血浆高数十倍。另有少数药物对某些组织或细胞成分具特殊亲和力，或容易形成较难解离的共价结合物，因此，也可导致药物在这些部位的高浓度分布。4．生物转化机体对药物进行的化学转化和代谢称生物转化，其意义不仅包括药物的灭活；更有意义的是将某些药物转化为真正具有药理活性的物质。而这往往是设计高效、低毒药物的技术关键之一。但生物转化总的趋势是药物分子极性增加，从而有利于排泄。现代科学证明，药物的生物转化主要在肝细胞微粒体混合功能氧化酶(MFOS)的催化下进行的，而且该酶系统也负责内源性物质的生物转化。目前发现有多种药物为肝微粒体混合功能氧化酶的诱导剂或抑制剂。这些药物较长期使用时，对自身及其他药物的生物转化能力均会产生影响。例如，长期服用苯巴比妥者，由于混合功能氧化酶活性被诱导提高，可使许多药物的血药浓度下降；而服用氯霉素者由于混合功能氧化酶活性被抑制，可使某些药物血药浓度上升。客服热线：800-810-9568网址：电子邮件：[e-mail]发光免疫分析技术临床应用手册HandbookofLuminescentImmunoassayinClinicApplication5．排泄排泄是药物及其代谢物排出体外的过程。药物排泄的主要途径为经肾脏随尿排出，少数经胆汁从粪便排除，也有极少量通过汗液排除，或者由呼吸排出体外。游离的原型药物和代谢物均可通过肾小球毛细血管壁小孔隙滤入原尿中，也有少数弱酸、弱碱药可在近曲小管上皮细胞，以主动转运方式分泌入原尿中。原尿液中的原型药物仍可以被动扩散等方式被肾小管重吸收，此时尿液pH通过对药物解离度的影响，明显改变原尿液中药物被重吸收的量。这也是弱酸或弱碱性药物中毒时，可通过碱化或酸化尿液，促进药物排泄的原因。而代谢物因极性高，一般不会被重吸收。随着原尿逐渐浓缩，其中的药物及代谢物浓度均上升，最终可远远超出血液中的浓度。这种浓集现象是许多药物产生肾毒性的原因；另一方面，浓集现象则有利于治疗泌尿道疾患的药物发挥作用。除经肾脏排泄外，部分药物及其经肝细胞生物转化而成的代谢物，可随胆汁经胆道系统排入十二指肠。进入肠腔的药物及其代谢物可随粪便排出体外，亦有一些药物及其葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物物经肠道细菌水解后，可重新被肠道吸收，从而形成肠肝循环。某些药物肠肝循环较显著，如强心药洋地黄毒甙类在体内可有约20%处于肠肝循环中。此外，挥发性气体药物也可由肺排泄；而汗液中也可排出少量药物。某些药物特别是弱碱性药，可有相当部分自偏酸性的乳汁中排泄，这点在给哺乳期妇女用药时必须考虑到。二．药物在体内的代谢动力学药物从进入人体内开始，就在吸收、分布、生物转化和排泄的综合影响下，随着时间而动态变化着。显然，孤立地研究上述体内过程中的某环节变化，笼统地描述某一过程的快慢和强弱，均不能客观全面地反映体内药物随时间的变化及其规律。同样，当取样测定某一体液中的药物浓度，其结果除代表取样瞬间该体液中的药物浓度外；既不能了解在此之前的情况，也不能预测在此之后的变化。而药物代谢动力学则是以建立数学模型的方式，通过数学公式和特定参数，定量表达某种体液、器官、组织细胞中药物或代谢物随着时间而变化的动态规律。由于血液中的药物在其体内过程中起着中心枢纽作用，因此血液中的药代动力学在临床上最常采用。它能帮助我们根据血药浓度测定的结果，客观地推测药物在体内的过程，以判断剂量是否得当，并制定出调整方案。因此，血液药代动力学是TDM工作的基础理论。但由于本书篇幅有限，不能将药代动力学有关的基础理论及应用完整地表述出来，有兴趣者请参阅有关专著。三．血药浓度与药效无论是药物的治疗作用还是不良反应