第十七章治疗中枢神经退行性疾病药

第十七章治疗中枢神经退行性疾病药指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)中枢退行性疾病PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。•分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。•原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起假说1：黑质-纹状体DA-Ach功能失衡假说2：DA氧化－自由基学说抗帕金森病药正常时黑质－纹状体有正常时两者处于动态平衡，参与调节机体运动机能:多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用；胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用。轻症:抗胆碱药和MAO-B抑制药重症:L-dopa，无效者用DA-R激动药抗帕金森病药｛多巴胺能神经元胆碱能神经元拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质：酪氨酸→L-多巴→DA左旋多巴(levodopa)口服给药①约1%透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成DA，补充纹状体内DA不足，治疗PD。②其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。③若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。左旋多巴(levodopa)临床应用1.治疗PD病：起病初期疗效更显著。①起效慢，用药2-3周才出现体征改善；1-6个月获得最大疗效。②对轻症和年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差。③对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。左旋多巴(levodopa)临床应用2.治疗肝昏迷使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。左旋多巴(levodopa)不良反应：因外周转变为多巴胺所致1.胃肠道反应:DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R。D2R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。AADC抑制药卡比多巴亦可预防。2.心血管反应:30％在治疗初期出现直立性低血压•DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放；•DA作用于动脉壁DAR，扩管；•DA作用于心脏βR，用相应的阻断药有效。左旋多巴(levodopa)3.长期反应：•运动过多症：异常动作，手足、躯体、舌不自主运动，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗；•症状波动：服用3－5年后，40－80％出现症状波动：“开－关反应”。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治；•精神障碍；10－15％出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。左旋多巴(levodopa)药物相互作用：维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用。L-Dopa增效药•AADC抑制药：卡比多巴（α－甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC。心宁美：本品＋L-Dopa1:4或10。•MAO-B选择性抑制药：司来吉兰（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。•硝替卡朋：抑制COMT。L-Dopa增效药•溴隐亭：DA2受体激动药激动黑质-纹状体通路DA2R激动结节漏斗部DA2受体：减少催乳素和生长激素释放。临床应用:1.治疗PD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象2.闭经或乳溢3.垂体瘤胆碱受体阻断药代表药：苯海索（安坦）适应证：•轻症PD患者•不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者•治疗抗精神病药引起的PD综合征，脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹不良反应：与阿托品相似老年性痴呆•老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力丧失，分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。•AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。老年性痴呆组织学变化特征：老年斑，神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积解剖学基础：海马组织萎缩功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍；Ach－R变性；神经元数目减少。治疗以改善症状为主：胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药改善脑微循环药、钙拮抗药胆碱酯酶抑制药他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。可促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。可延缓病程1－12个月（注意肝毒性）。多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药。石杉碱甲（HuperzineA）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。脑代谢激活药吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。改善微循环药物甲磺酸双氢麦角碱：α-R阻断药，扩管•抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。•脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等。钙拮抗药尼莫地平（Nimodipine)•阻Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，增加供血供氧，减少缺血性脑损伤，降低脑血管周围组织病变。•蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。•缺血性神经元保护和VD。