第十二章-第十章局部麻醉药

sedative-hypnotics第十二章镇静催眠药镇静：兴奋、激动、躁动——安静催眠：引起近似生理睡眠剂量不同药物分类BZsbarbituratesothers地西泮diazepam氟西泮flurazepam氯氮卓chlordiazepoxide硝西泮nitrazepam奥沙西泮oxazepam三唑仑triazolam等第一节苯二氮卓类包括属苯二氮卓衍生物脂溶性高，口服吸收快而完全，易进入脑组织，肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织，血浆蛋白结合率高，地西泮达99%。肝脏代谢很多中间代谢产物都具药理活性，半衰期延长连续用药注意蓄积，代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。可通过乳汁排泄,注意哺乳儿安全。[药动学][药理作用及用途]1抗焦虑和镇静作用2催眠作用3抗惊厥作用和抗癫痫作用4中枢性肌松作用有良好抗焦虑作用,显著改善紧张、焦虑、激动和失眠等症状。主要用于焦虑症。小剂量镇静，大剂量催眠对FWS影响小,安全范围大，停药后反跳现象轻,不引起麻醉用于失眠症麻醉前给药和心脏电击复律或内窥镜检查前给药强抗惊厥作用用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热及药物中毒性惊厥。地西泮：治疗癫痫持续状态的首选药。肌松，降低肌张力：抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递可用于脑血管意外、脊髓劳损等引起的肌强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损所致的肌肉痉挛。①对快波睡眠影响小，停药后出现反跳性FWS睡眠延长较巴比妥类轻，故减少恶梦发生；②治疗指数高，对呼吸影响小，不引起麻醉，安全范围大；③对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物的代谢；④依赖性、戒断症状轻。BZ催眠优点配体门控离子通道5个结合位点：GABABZ巴比妥类印防己毒素神经甾体7个亚家族α、β、γ、δ、ε、π、θBZ要求:αβγ[作用机制]BZ受体与GABA受体分布基本一致,位于抑制性神经元的突触后膜上GABA作用：GABAA受体与Cl-通道偶联，结合后,Cl-通道开放频率增加,Cl-内流增多,使神经细胞超极化,产生抑制性效应。苯二氮卓作用：受体与结合后,通过促进GABA与GABAA受体结合而使Cl-通道开放的频率增加,使更多的Cl-内流,从而产生多种中枢性抑制作用。BZ抑制腺苷的摄取，导致内源性神经抑制剂作用增强；抑制GABA非依赖性Ca2+内流；抑制钙依赖性神经递质释放和河豚毒素敏感性Na+通道。口服毒性小,安全范围大,连续用药可出现头昏、嗜睡、乏力等。大剂量偶致共济失调、震颤、皮疹、白细胞减少等。静注过量可致昏迷和呼吸抑制。耐受性、习惯性和成瘾性大剂量应用时可产生。比巴比妥类发生率低。[不良反应]过量急性中毒可引起昏迷、呼吸抑制，可用BZ受体阻断药氟马西尼（flumazenil)治疗。第二节巴比妥类药物及分类显效维持长效：苯巴比妥0.5-16-8中效：异戊巴比妥13-303-6短效：司可巴比妥10-152－3超短效：硫喷妥即刻151吸收、分布2蛋白结合3消除[药动学]口服或肌肉注射都易吸收,吸收后迅速分布,进入脑组织的快慢主要取决于脂溶性高低。再分布与脂溶性有关。脂溶性高则蛋白结合率。硫喷妥80%,巴比妥5%。高脂溶性：主要肝代谢,维持时间短;脂溶性低：大部分以原型经肾排。排泄慢,作用维持时间较长。尿液碱化使肾小管再吸收减少,促进药物的排泄,是解救巴比妥类药物中毒的重要措施之一。◆激动GABA受体,增强Cl-内流。◆抑制谷氨酸介导的除极化苯二氮卓类的不同：[作用原理]不需要γ亚单位延长Cl-通道开放时间大剂量抑制Na+、K+通道，抑制神经元高频放电[作用与用途]镇静催眠抗惊厥、抗癫痫麻醉及麻醉前给药预防新生儿高胆红素血症及脑核性黄疸缩短入睡时间,减少觉醒次数，延长慢波睡眠时间,相对缩短快波睡眠。大剂量时有抗惊厥作用,用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药中毒引起的惊厥。苯巴比妥可用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态。硫喷妥钠作静脉麻醉或诱导麻醉用;苯巴比妥或戊巴比妥可作为麻醉前给药,以消除患者手术前的精神紧张。巴比妥类后遗作用服用催眠剂量后，次晨可出现头晕、无力、困倦、恶心、呕吐等后遗症状,服用较小剂量可减少。耐受性依赖性精神依赖性:躯体依赖性:长期应用停药后还产生戒断症状:失眠、兴奋、焦虑、震颤、流涕,甚至惊厥。[不良反应]肝药酶诱导剂加速自身代谢产生耐受；加快其它药物的代谢使药效降低,如肾上腺皮质激素、双香豆素、地高辛等。[药物相互作用]表现昏迷,呼吸抑制,血压下降,心动过速,皮肤发绀,体温降低,瞳孔散大。抢救措施对症以维持呼吸和循环功能。洗胃、导泄,碱化尿液[急性中毒及解救]一次吞服大量或静脉注射过量过快,都可致急性中毒第三节其它镇静催眠药催眠作用快速可靠,可引起接近正常的生理睡眠,不缩短快波睡眠时相,无后遗作用。用途(1)催眠:顽固性失眠及其它催眠药无效的(2)抗惊厥:破伤风、子痫、小儿高热等惊厥。水合氯醛chloralhydrate激动BZ受体，增强GABA抑制作用，缩短入睡潜伏期，延长睡眠时间，提高睡眠质量，对记忆功能几乎无影响；催眠时能延长SWS时相，对FWS时相无明显作用。抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用。佐匹克隆zopiclone与BZ相比高效、低毒、成瘾性小扎来普隆zalepone