第十二章农药的环境毒理学

第十三章农药的毒性农药(pesticides)是指用于消灭、控制危害农作物的害虫、病菌、鼠类、杂草及其他有害动、植物和调节植物生长的各种药物，包括提高药物效力的辅助剂、增效剂等。1、农药的发展史：2、农药污染环境的主要途径及对环境的影响：大气；土壤；水体；住宅等方式进入我国农药的施用水平也因地理位置不同，存在较大的差异，东部沿海省份的用药量普遍高于全国平均水平，其中，江苏、浙江、山东、广东、广西、湖北、湖南、河南等八省区的农药施用量均在万吨以上，这八省区的农药施用量约占全国的60%左右，其中有机磷农药用量占全国的65%，尤以广东、江苏、山东为最多。农药有哪些种类：1、农药的种类繁多，按其主要用途可分为：杀虫剂(insecticide)、杀蟎剂(acaride)、杀菌剂(fungicide)、杀软体动物剂、杀线虫剂、杀鼠剂除草剂(herbicide)、脱叶剂(defoliant)、植物生长调节剂(Plantgrowthregulator)等。其中以杀虫剂品种最多，用量最大。2、按来源不同分为：矿物源农药（无机化合物）、生物源农药（天然有机物、抗生素、微生物）及化学合成农药三大类。矿物源农药是起源于天然矿物原料的无机化合物和石油的农药。它包括砷化物、硫化物、铜化物、磷化物和氟化物，以及石油乳剂等。目前使用较多的品种有硫悬浮剂、波尔多液等。生物源农药是指利用生物资源开发的农药。包括动物源农药（如烯虫酯、昆虫性引诱剂、赤眼蜂等）植物源农药（如除虫菊素、丁香油、乙烯利等）、微生物源农药（井冈霉素、白僵菌、苏云金杆菌等）。化学合成农药是由人工研制合成，并由化学工业生产的一类农药，其品种繁多（常用的约300种）应用范围广，药效高。第一节有机氯农药有机氯农药是氯代烃类化合物，也称为氯代烃农药，属高效广谱杀虫剂。按其用途可分为杀虫剂、杀螨剂和杀菌剂。我国过去使用的农药中60%是有机氯农药。由于其性质稳定、分解较慢、容易在生物体内蓄积，目前已趋向被淘汰，我国近年来已停止生产和使用此类农药。一、理化性质多为白色或淡黄色晶体，少数为粘稠液体，不溶于水，易溶于脂肪及大多数有机溶剂，挥发性小，化学性质稳定，与酶和蛋白质有较高的亲和力，所以易吸附在生物体内，生物富集作用极强，有较长的残留致毒期。二、体内代谢过程有机氯农药可通过呼吸道、消化道和皮肤进入人体。消化道是最常见和最危险的进入途径。被吸收后主要分布和蓄积在脂肪组织、神经组织和肝、肾等中性脂肪内。有机氯农药在体内的分布和蓄积与组织中的脂肪含量成正比。有机氯农药的潜在危害主要在于其在人体内可长期蓄积。DDT进入人体后，仅有少量(约1％)以原形态由尿中排出，被吸收的DDT约有47％—65％。DDT转化生成DDE、DDD和DDA。DDA则为DDT的醋酸化合物。DDE可长期蓄积于体内，DDT和DDA均可从尿及粪便中排出。在人体内DDD及DDA的生成极缓慢，主要以DDT和DDE的形式蓄积于脂肪组织，有机氯农药尚可通过胎盘储存于胎儿的脂肪组织中。三、毒性作用轻者有头痛、头昏视力模糊、恶心、腹泻出汗、失眠等，严重时引起抽搐甚至失去知觉。且有机氯农药对人体的毒性有蓄积性和远期作用。1．急性毒性作用急性中毒主要表现为对中枢神经系统的作用，症状可有肌肉震颤、阵发性抽搐，最后可由于全身麻痹而死亡。当人体摄入的DDT每千克体重达10mg时，即可出现中毒症状；16mg时可出现痉挛。据人体中毒事故分析及对狒狒的实验推测，DDT对人的口服致死量约为每公斤体重150mg。2．慢性毒性作用有机氯农药的慢性毒性作用主要表现为对肝肾的损害。DDT及六六六在慢性毒性试验中，供试动物可见有肝肿大，肝细胞变性及坏死等。慢性中毒的动物常见有不同程度的贫血、白细胞增高和中枢神经性病变。四、毒作用机理主要靶器官是神经系统。毒作用机理是有机氯的去氯反应。当有机氯进入血循环后，即与基质中氧活性原子作用，发生脱氯的链式反应，产生不稳定的氧化产物，后者分解很慢，于是成为新的活性中心。这种链式反应很慢，因此未起作用的杀虫剂即被血液带到脂肪组织中长期贮存。降低神经膜对K的透性；抑制神经末鞘ATP酶活性；激活CNS，乙酰胆碱分泌增加，抑制单胺氧化酶，5-羟色胺积累酶活性：诱导CytP-450，脱氯化氢酶，ALA合成酶等。类固醇代谢：改变激素平衡水平对生殖机能的影响：环境激素性周期、功能障碍。男性精子数量由60年代3.0亿/ml,下降至0.5亿/ml,3.5ml/次下降到2.4ml/次胚胎发育障碍第二节有机磷酸酯类农药有机磷农药是目前我国生产和使用最多的一类农药。具有毒力大、杀虫谱广的特点，与有机氯杀虫剂相比用量小，易于分解，残留期较短。目前，有机磷农药有50余种，我国生产的有机磷农药绝大部分为杀虫剂，如对硫磷、内吸磷、马拉硫磷、乐果、敌百虫、敌敌畏等。1．理化特性（1）有机磷农药大多为磷酸酯类或硫代基磷酸酯类(thio-organophosphates)化合物，其结构通式为：R1XYR2P式中：R1、R2在我国生产的农药中多为甲氧基(CH3O一)或乙氧基(C2H5O一)；X为氧或硫原子；Y可为各种不同的酸性基团，代入的基团不同，可产生各种不同毒性的有机磷化合物。（2）除少数品种如敌百虫外，有机磷农药一般为油状液体，工业品呈淡黄色至棕色，易挥发，常有类似大蒜的臭味。（3）有机磷农药易溶于有机溶剂和植物油。常用剂型有乳剂、油剂、粉剂及颗粒剂等。二、体内代谢过程有机磷农药可经消化道、呼吸道及完整的皮肤、粘膜吸收人体，经皮吸收常是职业性中毒的主要途径。吸收后的农药迅速随血流分布到全身各组织器官，其中以肝脏含量最高，代谢物主要由肾随尿液、小部分随粪排出。1、氧化作用①氧化脱硫反应：分子式中含有P=S的有机磷农药的脂溶性较强，它们能通过皮肤侵入机体，进行氧化脱硫反应，使P=S转化为P=O，其抗胆碱酯酶活性增加，毒性增强。这种氧化脱硫反应属于激活有机磷化合物的反应。O-脱烷基反应：MFOS催化，脱出的烷基与巯基蛋白结合，排除速度增加，毒性降低。②②S—氧化反应：分子结构中含有硫醚基(一C—S—C一)的有机磷农药也可在混合功能氧化酶的催化作用下进行S—氧化反应，转化为亚砜型或砜型衍生物，使这些氧化产物的毒性增加5—10倍，此反应也是有机磷农药在体内的一种激活过程。2、水解作用有机磷农药在哺乳动物体内的生物转化方式——水解作用是很重要的。某些品种在多种水解酶的催化作用下能通过降解使其毒性减低。水解酶主要有如下三种：①磷酸酯酶②羧酸酯酶③酰胺酶：三、毒性作用在农药的生产和使用过程中，药液可污染皮肤，或以蒸气、雾、粉尘形态经呼吸道吸入。喷药后未洗手即取食或误食喷药不久的粮食、蔬菜和拌过药的种粮，以及使用装药容器盛放食物等，均可经消化道进入体内而引起中毒。人体对有机磷农药较为敏感，如成人的致死量，对硫磷为15—30mg、内吸磷为10—20mg、敌敌畏为1—2g，均比实验动物中测得的剂量为小。有机磷农药毒作用的主要机制是抑制胆碱酯酶（AChE）活性,使其失去分解乙酰胆碱（Ach）的能力，导致乙酰胆碱在神经系统内聚集，而产生相应的神经系统功能紊乱。1、M样症状（毒蕈碱样症状）：M型受体在副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上，乙酰胆碱与其结合，引起效应器兴奋；因为还对毒蕈碱作用敏感，称为毒蕈碱样作用。主要表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、多汗、流涎、视物模糊、瞳孔缩小、支气管痉挛、呼吸道分泌增多；严重时可以出现呼吸困难、肺水肿。2、N样症状（烟碱样症状）在植物神经节细胞和骨骼肌细胞膜上，乙酰胆碱与N型受体结合，小剂量引起兴奋、大剂量引起抑制作用，这种作用与烟碱相似，称为烟碱样作用。患者出现全身紧束感、动作不灵活、发音含糊、胸部压迫感等，进而可有肌肉震颤、痉挛，多见于胸部、上肢和面颈部。3、中枢神经症状（重度中毒）：中枢神经系统内乙酰胆碱积累，引起中枢胆碱受体过度兴奋，使中枢功能失调所致。常见表现有头痛、头晕、倦怠、乏力、失眠或嗜睡、多梦，严重时可出现烦躁不安、意识模糊、惊撅、昏迷等，甚至出现呼吸中枢麻痹而危及生命。乙酰胆碱的毒作用呈剂量—效应关系。低剂量时毒蕈碱样(M)受体兴奋，剂量增加时M受体兴奋加强而烟碱(N)受体也开始兴奋，剂量再增加时，中枢神经系统及植物神经中的M受体和N受体均抑制。这一系列变化的表现是划分为轻、中、重度中毒等级的理论基础。四、毒作用机理有机磷农药在结构上与乙酰胆碱很相似，当进人体后，亲电子的磷酰基迅速和胆碱酯酶中的酯解部位结合，形成较牢固的磷酰化胆碱酯酶，从而使胆碱酯酶失去分解乙酰胆碱的能力。第三节氨基甲酸酯类农药它是由研究毒扁豆生物碱，发现氨基甲酸酯类化合物对蝇脑胆碱酯酶有强烈的抑制作用。具有残效短（分子结构接近天然有机物，在自然界易被分解，不留残毒）选择性强、对天敌影响较小及对人畜毒性较低等优点。一、理化性质：是一类N-取代基的氨基甲酸酯化合物，多为白色或淡黄色结晶，难溶于水，易溶于有机溶剂，遇碱性物质分解失效。二、体内代谢过程：氨基甲酸酯类农药可经消化道、呼吸道及皮肤吸收，在体内可经水解、氧化和结合转化，在哺乳动物体内其代谢物趋向于排泄，其降解速率较快。动物给予一定剂量的甲基氨基甲酸酯，24小时内有70％一80％可经代谢转化后由尿排出。在植物体内代谢物趋向蓄积。此类农药在与体内某些物质结合前，先转化成易溶于水的中间物，然后经水解、氧化，再同葡萄糖醛酸、磷酸及氨基酸结合后排出体外。三、毒性作用及其机理：氨基甲酸酯类农药对有机体的毒性作用与有机磷农药相似，是一种胆碱酯酶抑制剂，以整个分子与胆碱酯酶形成疏松的复合体。胆碱酯酶被氨基甲酰化，而失去水解乙酰胆碱的能力。但氨基甲酸酯及其复合体分解较快，故胆碱酯酶抑制的表现一般较轻，恢复也较快。急性中毒：可表现有流泪、流涎、肌肉颤抖、瞳孔缩小等症状。此类农药中毒血液胆碱酯酶活力可轻度下降，但一般病程较短，恢复也较快，有的尚可引起接触性皮炎等。慢性毒作用：目前己逐渐注意研究此类农药的致畸、致突变和致癌作用问题。研究较多的是西维因的致畸作用。据报道该类农药对某些动物可表现出致畸性。例如：狗在全部妊娠期每日摄入超过3125mg／kg的西维因可导致畸胎。另外，有研究报道代森锌、代森锰、福美双等对某些动物也表现有致畸作用。第四节拟除虫菊酯类农药是一类人工合成的、与天然除虫菊素化学结构相似的杀虫剂，1949年开始合成。除虫菊是一种天然杀虫剂，是菊科植物白花除虫菊的干燥花，有效成分是除虫菊素，它作用于昆虫的神经肌肉系统，使昆虫先兴奋后麻痹而中毒死亡，杀虫快、对人畜低毒、安全、易分解，不会污染环境造成公害。拟除虫菊酯类杀虫剂是仿效天然除虫菊化学结构合成的农药，其分子由菊酸和醇两部分组成。本类农药杀虫谱广、药效高，对哺乳类动物毒性一般较低(对水生动物毒性较大)，环境中残留时间较短。现我国使用的有20几种，如氯菊酯、杀虫菊酯、嗅氰菊酯、甲醚菊酯、氯氰菊酯等。拟除虫菊酯是固体，水溶性很低，它们是与DDT相似的神经毒素，是介于有机酸（通常指菊酸）和碱之间的酯类物质，它们很容易被生物降解。拟除虫菊酯引起的主要环境问题在于它们对鱼类和非靶（non-target）无脊椎动物的毒害。一、理化特性绝大多数为粘稠油状液体，呈黄色或黄褐色，易溶解于多种有机溶剂，难溶于水，大多不易挥发，在酸性溶液中稳定，遇碱则易分解失效。拟除虫菊酯有很多异构体，按构型不同，可分为顺式和反式异构体。按旋光性，又有右旋和左旋之分。二、体内代谢过程常用的拟除虫菊酯毒性一般为中等毒或低毒，拟除虫菊酯中毒常经呼吸道、消化道吸入引起。经皮吸收甚微。在体内代谢很快，主要在肝脏的酯酶和混合功能氧化酶作用下，经水解、氧化，其代谢产物与葡萄糖醛酸、硫酸、谷氨酸等结合，成为水溶性产物随尿排出。三、毒性作用皮肤、粘膜刺激症状：多在接触后4—6h出现。流泪、眼痛、畏光、眼睑红肿、球结膜充血和水肿等，有的患者还可有呼吸道刺激症状。面部皮肤或其它暴露位瘙痒感，并有蚁走、烧灼或紧麻感。全身症状：头晕、头痛、恶心、食欲不振、乏力等，并可出现流涎、多汗、胸闷、精神萎靡等。较重者可出现呕吐、烦