第十五章1镇静催眠药

第十五章镇静催眠药sedative-hypnotics镇静催眠药(主要内容）概述第一节苯二氮卓类药第二节巴比妥类药艹镇静催眠药的概述概念:镇静催眠药（sedative-hypnotics）是一类通过抑制中枢神经系统而达到缓解过度兴奋和引起近似生理睡眠的药物。镇静药（sedative）催眠药（hypnotics）轻度抑制，缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪。引起近似生理性睡眠的药物小剂量镇静作用——镇静药大剂量催眠效果——催眠药醒觉：学习和工作必须处于清醒的头脑高效睡眠：足够的睡眠,使机体恢复疲劳得到休整睡眠的生理意义生理意义：（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能睡眠时相及药物作用特点非快动眼睡眠（non-rapid-eyemovementsleep,NREMS）快动眼睡眠（rapideyemovementsleep,REMS）慢波睡眠（SWS）表现：呼吸平稳，心率↓，BP↓，代谢↓，全身肌肉松弛。有关：肌肉组织休整、恢复体力活动疲劳(夜惊或夜游症）快波睡眠（FWS）表现：呼吸浅快，心率↑，BP↑，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，男性有举阳，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰。有关：神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳（梦境）失眠原因及危害剥夺睡眠危害比饥饿的危害更大；能使机体生理功能紊乱；失眠是临床上最常见的症状之一。危害应激状态或环境改变；精神性或躯体性疾病；不适当的药理学影响(药物性失眠)。原因破坏了机体正常生物学节律能更快使机体损耗甚至引起死亡处理失眠的原则去除病因生活规律合理选药短时间用药•镇静催眠药的概念•理想的镇静催眠药是一类通过抑制中枢神经系统而达到缓解过度兴奋和引起近似生理睡眠的药物。理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠(难入睡、易醒、早醒等)，引起完全类似于生理性的睡眠镇静催眠药分类及代表药巴比妥类苯二氮卓类中枢非特异性药（普遍性）。剂量增加产生镇静、催眠、抗惊厥（麻醉）、麻痹死亡。中枢性特异性药（通过BZ受体）。不符合上述规律，即使很大剂量也不产生麻醉。代表药第一节苯二氮卓类（benzodiazepines，BZ）长效类：地西泮（安定）氟西泮（氟安定）中效类：氯氮卓奥沙西泮短效类：三唑仑地西泮（安定）1.抗焦虑作用2.镇静催眠作用4.中枢性肌肉松弛作用3.抗惊厥、抗癫痫作用药理作用和临床应用1、抗焦虑作用焦虑症表现：紧张、忧虑、不安、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、心血管反应等）。抗焦虑特点：①作用发生快而确实；②选择性高（小剂量作用于边缘系统）临床应用：•抗焦虑首选药•麻醉前给药（缓解恐惧，减少用量；可产生暂时记忆缺失，对术中不良刺激不复记忆）•内镜检查前给药特点：①作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；②对REMS影响小，停药反跳延长轻，停药困难少；③NREMS2期延长，4期缩短，减少夜惊或夜游症。④产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。2、镇静催眠作用非快动眼睡眠快动眼睡眠(多梦、噩梦)应用:较接近生理性睡眠，优于巴比妥类镇静催眠首选3、抗惊厥、抗癫痫作用临床用于：破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。抗惊厥：地西泮、三唑仑，作用显著。抗癫痫：地西泮静脉注射是癫痫持续状态的首选药硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。惊厥：中枢过度兴奋表现：全身骨骼肌不自主的强烈收缩癫痫：脑病灶异常放电扩散表现：意识丧失，抽搐，无意识动作，神经异常等。作用：有较强的肌松作用和降低肌张力作用，但不影响正常活动。应用：用于治疗中枢或局部病变引起的肌张力增高及肌肉痉挛。机制：抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递,引起肌松作用。4、中枢性骨骼肌松驰[作用机制][作用机制]主要是通过增强中枢γ-氨基丁酸(GABA)抑制性递质的作用来实现的。Cl-Cl-通道GABAA受体-Cl-通道复合物示意图GABAA受体β：GABA结合位点BZ受体α：BZ的位点:大脑皮质＞边缘系统和中脑＞脑干和脊髓GABA中枢抑制BZ药物+BZ受体（结合）GABA+GABAA受体（结合）Cl-通道开放频率增加（Cl-内流）超极化（中枢抑制）药物作用结果苯二氮卓类药+苯二氮卓受体Cl¯通道不开放促进GABA与GABA受体结合Cl¯通道开放频率中枢超极化抑制作用机制小结:•促进GABA与GABAA受体结合(增加Cl-通道开放的频率)•增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应.不良反应治疗量:可出现头晕、嗜睡、乏力、影响技巧性操作。过量：共济失调、语言不清、昏迷、呼吸抑制等。长期用或滥用：耐受性、依赖性.与其他中枢抑制药合用增强毒性（饮酒、吗啡、抗惊厥药等加重中毒，一般不会危机生命。但对老年人，应用地西泮期间过量饮酒，也可致死）。【常用制剂及特点】地西泮（diazepam,安定）口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）口服吸收快，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。三唑仑（triazolam，三唑安定）作用快、强、短；催眠时后遗作用少，但易有反跳性等。氟西泮（flurazepam，氟安定）起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积，主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患不宜用。•初次静注0.1-0.2mg，一直到清醒；•再以静脉滴注维持，维持量0.1-0.4mg/h。急性中毒解救药物•氟马西尼（安易醒）中毒解救机制：是苯二氮卓结合位点的拮抗药无效：巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒。1.治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大2.对REMS影响较小，停药后代偿性反跳较轻3.对肝药酶几无诱导作用4.依赖性、戒断症状较轻5.思睡、运动失调等副作用较轻第二节巴比妥类概述传统的镇静催眠药；但耐受性与依赖性均较BZ类严重,安全性又较小；作为镇静催眠药已被BZ取代；属中枢非特异性药，对中枢产生普遍性抑制。1、对中枢产生普遍性抑制。2、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，麻醉、抗惊厥，麻痹死亡。）3、明显抑制REMS，停药反跳（停药困难）。4、肝药酶诱导，与其他药物相互作用。5、安全范围小，久用可成瘾。作用特点巴比妥类作用与用途比较表1.长效巴比妥镇静催眠苯巴比妥抗惊厥2.中效戊巴比妥抗惊厥异戊巴比妥镇静催眠3.短效司可巴比妥抗惊厥、镇静催眠4.超短效硫喷妥钠静脉麻醉1.镇静催眠2.抗惊厥3.麻醉4.增强中枢性抑制药作用缺点：缩短REMS睡眠反跳伴有多梦睡眠障碍癫痫大发作超短效药硫喷妥钠、静脉麻醉药理作用和临床应用与解热镇痛药合用增强中枢GABA功能延长Cl-通道开放时间增加Cl-内流作用机理引起超级化中枢抑制不良反应催眠量，后遗效应：宿醉(hangover)过敏反应依赖性长期连续服用抑制呼吸中枢抑制程度与剂量成正比肝药酶诱导作用中毒表现：直接死因：解救维持血压和呼吸：应用药物深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭。深度呼吸抑制吸氧，进行人工呼吸，呼吸机维持，气管切开中毒及解救中枢兴奋药（回苏灵、贝美格等）用碳酸氢钠等碱性药物加速药物排泄中毒原因：一次误服用5~10倍催眠量。静麻时，用量过大或注射过快。新型催眠药佐匹克隆(zopinlone,依梦返)唑吡坦(zolpidem,唑吡旦)作用机制:作用于ＡＢＡＡＡ受体·Ｃl－通道复合物中不同于ＢＺ的结合位点。特点：入睡快，延长睡眠时间，明显增加深睡眠（ＳＷＳ），睡眠质量高，醒后舒适．停药后无“反跳”现象．1.简述苯二氮卓类药物作用机制。思考题2.比较苯二氮卓类与巴比妥类药物镇静催眠作用的异同点。3.简述苯二氮卓类药理作用和临床应用。