第四十七章抗恶性肿瘤药

　　　第四十七章抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药济宁医学院药理教研室济宁医学院药理教研室济宁医学院药理教研室济宁医学院药理教研室概述�恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有年全世界约有年全世界约有年全世界约有700700700700万人死于癌症，约占总死亡人万人死于癌症，约占总死亡人万人死于癌症，约占总死亡人万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。数的四分之一。数的四分之一。数的四分之一。�恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。�恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。结果。结果。结果。�与肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性两与肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性两与肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性两与肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性两大类。大类。大类。大类。�恶性肿瘤的传统治疗手段：恶性肿瘤的传统治疗手段：恶性肿瘤的传统治疗手段：恶性肿瘤的传统治疗手段：�外科治疗外科治疗外科治疗外科治疗�放射治疗放射治疗放射治疗放射治疗�化学治疗化学治疗化学治疗化学治疗（药物治疗）（药物治疗）（药物治疗）（药物治疗）�中医治疗中医治疗中医治疗中医治疗�新方向：新方向：新方向：新方向：�生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗、生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗、生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗、生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗、““““生物导弹生物导弹生物导弹生物导弹””””疗法、双特异性抗体技术、肿瘤疫苗疗法、双特异性抗体技术、肿瘤疫苗疗法、双特异性抗体技术、肿瘤疫苗疗法、双特异性抗体技术、肿瘤疫苗�基因治疗：将目的基因基因治疗：将目的基因基因治疗：将目的基因基因治疗：将目的基因((((抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因))))导入靶细胞导入靶细胞导入靶细胞导入靶细胞或（耐药基因）封闭或（耐药基因）封闭或（耐药基因）封闭或（耐药基因）封闭分子靶分子靶分子靶分子靶向向向向组织靶向器官靶向常规化疗常规化疗常规化疗常规化疗第一节第一节第一节第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础抗恶性肿瘤药的药理学基础抗恶性肿瘤药的药理学基础抗恶性肿瘤药的药理学基础一、分类一、分类一、分类一、分类（一）根据药物化学结构和来源（一）根据药物化学结构和来源（一）根据药物化学结构和来源（一）根据药物化学结构和来源�烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类�抗代谢物抗代谢物抗代谢物抗代谢物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物�抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素丝裂霉素、博来霉素、放线菌素丝裂霉素、博来霉素、放线菌素丝裂霉素、博来霉素、放线菌素丝裂霉素、博来霉素、放线菌素�抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药长春碱、喜树碱、紫杉醇类长春碱、喜树碱、紫杉醇类长春碱、喜树碱、紫杉醇类长春碱、喜树碱、紫杉醇类�激素激素激素激素肾上腺皮质激素、雌肾上腺皮质激素、雌肾上腺皮质激素、雌肾上腺皮质激素、雌////雄激素及其拮抗药雄激素及其拮抗药雄激素及其拮抗药雄激素及其拮抗药�其它其它其它其它铂类配合物、酶、干扰素铂类配合物、酶、干扰素铂类配合物、酶、干扰素铂类配合物、酶、干扰素（二）根据抗肿瘤作用的生化机制（二）根据抗肿瘤作用的生化机制（二）根据抗肿瘤作用的生化机制（二）根据抗肿瘤作用的生化机制�干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成�直接影响直接影响直接影响直接影响DNADNADNADNA结构和功能结构和功能结构和功能结构和功能�干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNARNARNARNA合成的药物合成的药物合成的药物合成的药物�干扰蛋白质合成和功能干扰蛋白质合成和功能干扰蛋白质合成和功能干扰蛋白质合成和功能�影响激素平衡影响激素平衡影响激素平衡影响激素平衡（三）根据药物作用的周期或时相特异性（三）根据药物作用的周期或时相特异性（三）根据药物作用的周期或时相特异性（三）根据药物作用的周期或时相特异性�周期非特异性药物（周期非特异性药物（周期非特异性药物（周期非特异性药物（cellcyclenon-specificcellcyclenon-specificcellcyclenon-specificcellcyclenon-specificagentsagentsagentsagents））））�周期特异性药物（周期特异性药物（周期特异性药物（周期特异性药物（cellcyclespecificagentscellcyclespecificagentscellcyclespecificagentscellcyclespecificagents））））�肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤细胞�细胞周期细胞周期细胞周期细胞周期：：：：肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间。裂结束的时间。裂结束的时间。裂结束的时间。肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤细胞�分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）•增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群•生长比率生长比率生长比率生长比率�非增殖细胞群：处于非增殖细胞群：处于非增殖细胞群：处于非增殖细胞群：处于G0G0G0G0期的细胞：复发根源期的细胞：复发根源期的细胞：复发根源期的细胞：复发根源�增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群：：：：按指数进行分裂增殖的细胞群。按指数进行分裂增殖的细胞群。按指数进行分裂增殖的细胞群。按指数进行分裂增殖的细胞群。�生长比率生长比率生长比率生长比率growthfractiongrowthfractiongrowthfractiongrowthfraction：：：：GFGFGFGF，，，，处于按处于按处于按处于按指数进行分裂增殖的细胞，占全部肿瘤细胞群指数进行分裂增殖的细胞，占全部肿瘤细胞群指数进行分裂增殖的细胞，占全部肿瘤细胞群指数进行分裂增殖的细胞，占全部肿瘤细胞群的比率。的比率。的比率。的比率。GFGFGFGF值越大，对药物的反应越敏感。值越大，对药物的反应越敏感。值越大，对药物的反应越敏感。值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤一般早期肿瘤一般早期肿瘤一般早期肿瘤GFGFGFGF值大。值大。值大。值大。二、二、二、二、抗恶性肿瘤药的毒性反应抗恶性肿瘤药的毒性反应抗恶性肿瘤药的毒性反应抗恶性肿瘤药的毒性反应毒性反应毒性反应毒性反应毒性反应成为化疗限制剂量使用的关键因素成为化疗限制剂量使用的关键因素成为化疗限制剂量使用的关键因素成为化疗限制剂量使用的关键因素，，，，同同同同时亦影响了患者的生命质量时亦影响了患者的生命质量时亦影响了患者的生命质量时亦影响了患者的生命质量。。。。近期毒性近期毒性近期毒性近期毒性��共有的毒性反应共有的毒性反应共有的毒性反应共有的毒性反应共有的毒性反应共有的毒性反应共有的毒性反应共有的毒性反应�骨髓抑制：除激素类、博来霉素、门冬酰胺骨髓抑制：除激素类、博来霉素、门冬酰胺骨髓抑制：除激素类、博来霉素、门冬酰胺骨髓抑制：除激素类、博来霉素、门冬酰胺酶外酶外酶外酶外�消化道反应：恶心、呕吐消化道反应：恶心、呕吐消化道反应：恶心、呕吐消化道反应：恶心、呕吐�脱发脱发脱发脱发��特有的毒性反应特有的毒性反应特有的毒性反应特有的毒性反应特有的毒性反应特有的毒性反应特有的毒性反应特有的毒性反应�肾和膀胱毒性：顺铂肾和膀胱毒性：顺铂肾和膀胱毒性：顺铂肾和膀胱毒性：顺铂、、、、CTXCTXCTXCTX�呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTXCTXCTXCTX�心脏毒性：多柔比星、柔红霉素、三尖杉酯碱心脏毒性：多柔比星、柔红霉素、三尖杉酯碱心脏毒性：多柔比星、柔红霉素、三尖杉酯碱心脏毒性：多柔比星、柔红霉素、三尖杉酯碱�肝脏毒性：肝脏毒性：肝脏毒性：肝脏毒性：MTXMTXMTXMTX、、、、羟基脲、羟基脲、羟基脲、羟基脲、CTXCTXCTXCTX、、、、鬼臼毒素类鬼臼毒素类鬼臼毒素类鬼臼毒素类�神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶�过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇远期毒性远期毒性远期毒性远期毒性远期毒性远期毒性远期毒性远期毒性：：：：：：：：主要见于长期生存的患者主要见于长期生存的患者主要见于长期生存的患者主要见于长期生存的患者，，，，包括第包括第包括第包括第二原发恶性肿瘤、不育和致畸。二原发恶性肿瘤、不育和致畸。二原发恶性肿瘤、不育和致畸。二原发恶性肿瘤、不育和致畸。三、耐药机制三、耐药机制三、耐药机制三、耐药机制�耐药性（耐药性（耐药性（耐药性（drugresistancedrugresistancedrugresistancedrugresistance）：）：）：）：病原体或病原体或病原体或病原体或肿瘤细胞对使用的化学治疗药物的敏感性降低。肿瘤细胞对使用的化学治疗药物的敏感性降低。肿瘤细胞对使用的化学治疗药物的敏感性降低。肿瘤细胞对使用的化学治疗药物的敏感性降低。–天然耐药性天然耐药性天然耐药性天然耐药性（（（（naturalresistancenaturalresistancenaturalresistancenaturalresistance））））–获得性耐药性获得性耐药性获得性耐药性获得性耐药性（（（（acquiredresistanceacquiredresistanceacquiredresistanceacquiredresistance））））–多药耐药性多药耐药性多药耐药性多药耐药性////多向耐药性多向耐药性多向耐药性多向耐药性：在接触一种抗肿：在接触一种抗肿：在接触一种抗肿：在接触一种抗肿瘤药物后对多种结构不同、作用机制各异的瘤药物后对多种结构不同、作用机制各异的瘤药物后对多种结构不同、作用机制各异的瘤药物后对多种结构不同、作用机制各异的其它抗瘤药物也产生耐药性。其它抗瘤药物也产生耐药性。其它抗瘤药物也产生耐药性。其它抗瘤药物也产生耐药性。�耐药性产生的生化机制耐药性产生的生化机制耐药性产生的生化机制耐药性产生的生化机制–肿瘤细胞内活性药物减少肿瘤细胞内活性