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第四十五章抗结核病及抗麻风病药使用教材:杨宝峰主编《药理学》(六版)(人卫版)2目的要求:1.掌握一线抗结核药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺的抗菌作用特点、作用机制、耐药性、临床应用。2.熟悉一线抗结核药的体内过程、不良反应。3.了解二线抗结核药和新一代抗结核药的作用特点。3.了解抗结核病的用药原则。4.了解抗麻风病药砜类的作用特点。3第一节抗结核病药(antituberculosisdrugs)4药物分类:第一线抗结核药:异烟肼、利福平、乙胺丁醇吡嗪酰胺、链霉素等第二线抗结核药:对氨水杨酸、乙硫异烟胺丙硫异烟胺、卷曲霉素卡那霉素、阿米卡星环丝氨酸、紫霉素等5异烟肼(isoniazid,INH,雷米封,Rimifon)优点:作用强、疗效高、毒性小价廉、口服方便是抗结核病的首选药6【抗菌作用】仅对结核分枝杆菌有高度选择性,抗菌力强,较高浓度对繁殖期细菌有杀菌作用单用时易致耐药性与其他抗结核药无交叉耐药性与其他抗结核药联用,能延缓耐药性发生,增强疗效7【抗菌机制】(尚未完全阐明)1.是前体药,经活化后抑制结核杆菌细胞壁分枝菌酸合成:(图示)2.抑制结核杆菌DNA的合成3.抑制膜磷脂的合成→结核菌膜通透性↑→细菌无法生存4.影响糖酵解8前体药活化型药+细菌的β酮脂酰载体蛋白合成酶↓复合体↓抑制分枝菌酸酶活性↓抑制分枝菌酸合成分枝菌酸是结核杆菌细胞壁特有的重要成分,故异烟肼对其他细菌无作用过氧化氢-过氧化酶9【体内过程】1.p.o吸收快而完全,1~2h达Cmax2.穿透力强,分布广3.主经肝乙酰化转移酶水解为乙酰异烟肼,异烟酸等其乙酰化速率受遗传因素影响,并随人种及个体差异不同分为两型:快代谢型慢代谢型10中国人慢代谢型约占25.6%快代谢型约49.3%中间型约占25.1%白种人:慢代谢型约占50%-60%慢代谢型者肝中缺少乙酰化转移酶,服药后异烟肼血药浓度较高,t1/2延长,显效较快快代谢型的t1/21h慢代谢型的t1/23h4.大部分代谢物及小量原形经肾排11【临床应用】全身各个部位、各种类型结核病首选药12【不良反应】1.神经系统毒性:周围神经炎,同服Vit.B6防治严重→中毒性脑病或中毒性精神病有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用机制:其结构与Vit.B6相似→Vit.B6排泄↑→Vit.B6缺乏→GABA↓→中枢过度兴奋所致132.肝毒性:以35岁以上及快代谢型患者较多见3.过敏反应:皮疹、药热、狼疮样综和征4.其它:胃肠反应,粒细胞↓、BPC↓等15利福平(rifampin,RFP,甲哌利福霉素Rifampicin)是人工半合成的力复霉素类衍生物为砖红色结晶性粉末优点:高效低毒、口服方便等16【抗菌作用】广谱,杀菌1.对结核杆菌、麻风杆菌:杀灭2.对多种G+菌(特别是金葡菌)G-球菌(如脑膜炎奈瑟菌)G-杆菌(大肠、变形、流感杆菌):强大抗菌3.沙眼衣原体和沙眼病毒:抑制17作用机制:特异性地抑制敏感菌依赖DNA的RNA多聚酶(β-亚单位)→阻碍mRNA合成对人和动物细胞的RNA多聚酶则无影响18耐药性:单用易致致耐药性与其它抗结核药之间无交叉耐药性治疗结核病时不宜单用耐药机制:RNA多聚酶的β亚单位基因突变→利福平不能与之结合19【体内过程】1.p.o吸收好,穿透力强,分布广2.主要代谢物为脱乙酰基利福平,仍具抗菌活性(为利福平的1/10)。经胆汁排泄,形成肠肝循环,t½1.5-5h3.药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红色20【临床应用】1.主要与其他结核病药合用,治疗各种结核病及重症患者2.耐药性金葡菌及其他敏感菌所致的感染3.预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎4.麻风病5.重症胆道感染6.局部应用:沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎21【不良反应】1.肝脏毒性:常见肝肿大、黄疽,转氨酶一过性升高(无症状),在疗程中可自行恢复2.消化道反应3.神经系统症状:乏力、嗜睡等4.过敏反应5.“流感样综和征”,见于大剂量间歇给药法,现已不用此法6.可能致畸胎,妊娠期早期禁用22【药物相互作用】1.诱导肝药酶,加速自身和其他药物代谢:如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼洛尔、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴比妥类药、氟烷(吸入麻醉药)、茶碱等2.PAS可延缓利福平的吸收3.与异烟肼或PAS合用可增加肝毒性23乙胺丁醇(ethambutol)【抗菌作用】抗结核作用优于PAS对繁殖期结核杆菌抑制作用较强24抗菌原理:1.与金属离子Mg2+络合,阻止菌体内亚精胺(spermidine)与Mg2+结合,阻止RNA的合成2.可能抑制分枝杆菌菌体内阿拉伯糖基转移酶,抑制细菌细胞壁的合成耐药性:单用易产生,但形成缓慢25【临床应用】适用于各型肺结核及肺外结核:1.常与异烟肼及利福平合用作为肺结核初治的常规用药2.与利福平及卷曲霉素等合用治疗复治患者在结核病的间歇疗法与短程疗法中,乙胺丁醇的应用已日益受到重视26【不良反应】常用量15mg/(kg.d)不良反应较少连续大剂量用2-6个月可致严重毒性1.视神经毒性-球后视神经炎2.偶见胃肠道反应、过敏反应、高尿酸血症等27链霉素(streptomycin)特点:1.作用异烟肼和利福平2.穿透力差,故对细胞内结核菌无效,不易渗入纤维化、干酪及厚壁空洞病灶3.治疗各种类型的活动性结核病缺点:1.第八对脑神经的损害2.易致耐药性:“一线药”中最少用28吡嗪酰胺(pyrazinamide)特点:①在酸性环境中抑制或杀灭结核杆菌②易致耐药性,但与其他抗结核药无交叉耐药③是联合用药的重要成分④主要不良反应是肝毒性29对氨水杨酸钠(sodiumpara-aminosalicylate,PAS-Na)特点:①抑制二氢蝶酸合成酶,仅对结核杆菌有抑制作用③耐药性产生缓慢,与其他抗结核药合用,可延缓耐药性④最常见的不良反应----消化道反应p.c或加服抗酸药可减轻30五种药物的特点比较药物抗菌谱抗菌力穿透力耐药性不良反应异烟肼结核杆菌强++++强易外周神经炎(Vit.B6防治)肝损害利福平G-G+菌强+++强较易肝损害结核杆菌(与异烟肼合用易)链霉素G-G+菌较强++弱易(略)结核杆菌乙胺结核杆菌较强+++强较慢视神经炎丁醇PAS结核杆菌弱+弱不易多胃肠道反应等3132333.足量、规律、全程用药:国际防痨和肺病联合会治疗委员会推荐:标准6个月方案(即2HRZ/4HR方案):适用于单纯性结核病的初治强化期2个月:H(异烟肼)+R(利福平)+Z(吡嗪酰胺)继续期4个月:用H、R疗程可长达12个月34第二节抗麻风病药药物种类:一、常用抗麻风病药:氨苯砜(砜类)、利福平、氯法齐明二、其它新的抗麻风病药:(一)氟喹诺酮类药:培氟沙星、氧氟沙星、斯帕沙星(二)四环素类:米诺环素(三)大环内酯类:克拉霉素、罗红霉素35氨苯砜(dapsone,二氨二苯砜,DDS)【抗菌作用】对麻风杆菌有较强的抑菌作用抗菌机制与磺胺类药相似38【临床应用】为治疗各型麻风病的首选药患者服用3~6月后,症状即可改善,粘膜病变好转,细菌逐渐消失,皮肤及神经损害恢复。细菌完全消失需1-3年,瘤型患者细菌消失则需要较长时间,需终生用药39耐药性:单用易致耐药性(称继发性耐药),联合疗法可减少或延缓耐药性,减少复发和较快消除其传染性对多菌型患者的联合疗法:采用WHO推荐的方案:氨苯砜100mg/d自服利福平、氯法齐明每月一次分别为600与300mg监服40对多菌型患者的联合疗法的疗程:二年或查菌阴转后,再继续治疗一年并随访观察少菌型麻风治疗方案:氨苯砜100mg/d,自服,利福平600mg,每月一次监服疗程:六个月41【不良反应】1.溶血性贫血和高铁血红蛋白血症:较常见2.胃肠道反应3.皮疹、药热、头痛、失眠、视力模糊、血尿、中毒性精神病及外周神经病变,停药可恢复4.偶见传染性单核细胞增多症样综合征,可致死亡5.剂量过大可致肝损害和剥脱性皮炎426.“砜综合征”:治疗早期或剂量增加过急出现可能机制:机体对菌体裂解产生的磷脂类颗粒所致的过敏反应,可能是预后良好的表现应定期检查血象和肝、肾功能禁忌症:严重贫血、G-6-PD缺乏、肝肾疾患和对砜类过敏者禁用43
本文标题:第四十五章抗结核病及抗麻风病药
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