第章药品质量研究的内容与药典概况

1第一章药品质量研究的内容与药典概况章飞芳华东理工大学药学院2019年8月18日2主要内容药品质量研究的主要内容药品质量研究的目的23331主要外国药典简介534药品质量标准的分类中国药典的内容与进展药品检验工作的机构和基本程序63药害事件工业溶剂的“二甘醇”对人体的致死量是0.014-0.017毫克/公斤，60公斤体重的人仅需10毫克就可致死。而齐二药厂生产的假“亮菌甲素”注射液二甘醇含量达325.9毫克/毫升，中山大学附属第三医院9人死亡。1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯（HaroldWotkins）为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，全部投入市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律是完全许可的，不久，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人，共发现358名病人，死亡107人，成为上世纪影响最大的药害事件之一。1990年1月到1992年12月，孟加拉国达卡地区的一家医院一下子收治了339名不明原因的儿童肾衰竭病人，其中236名死亡。经过调查，这些孩子大多数都服用了一种退热净酏剂。这种退热净酏剂在生产过程中，厂家使用了比较便宜的二甘醇代替丙二醇。1998年春，印度德里附近的村镇发现有36名6岁以下的儿童肾功能严重衰竭，最后有33名儿童死亡。调查发现，这些孩子都服用了一种止咳糖浆，而这种止咳糖浆中被检测出含有17.5％的二甘醇。药厂用来替代“丙二醇”生产“亮菌甲素”注射液的“二甘醇”4概述药品标准（俗称药品质量标准）药品质量标准是根据药更要物自身的理化与生物需特性，按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的，用以检测样品质量是否达到要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。国家药品标准国家为保证药品质量所制订的具有法律约束力的技术法规，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。现行2010版《中华人民共和国药典》收载5概述药品标准内涵真伪鉴别纯度检查品质要求安全性有效性质量可控性6第一节药品质量研究的目的药物自身的疗效和毒副作用（安全性、有效性）药物的纯度与含量药品的质量的决定因素药品标准GMPSOP控制保证7第二节药品质量研究的主要内容1、药品质量标准制定基础药物的结构、理化性质、杂质、纯度、内在稳定性特性影响药品质量的生产工艺过程、贮藏运输条件药物的生物学特性（药理、毒理和药代动力学）82.药品质量标准术语药品标准检查鉴别含量性状92010版药典一部：药材及饮片、植物油脂和提取物、成方和单方制剂二部：化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品和药用敷料。三部：生物制品，首次将《中国生物制品规程》并入药典增补本网址：中国药典中国药典的沿革建国以来，先后出版了八版药典，1953、1963、1977、1985、1990、1995，2000，2005，2010年版药典，现行使用的是中国药典（2010年版）。其英文名称是ChinesePharmacopiea，缩写为ChP（2010）。药典在一定程度上反映一个国家的医药水平1953年收载品种531种1963年1310种1977年1925种2000年2691种2005年3217种2010年4567种《中华人民共和国药典》2010年版132010版中国药典收载4567种，新增1386种；一部2165种二部2271种三部131种药材、饮片植物油、提取物、成方制剂、单味制剂化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品、药用辅料等生物制品预防药治疗药体内诊断2015版编制大纲《中国药典》调整为凡例、通则与方法、药用辅料等单独成卷，药品正文由一部、二部、三部组成，一部为中药（分上、下两卷），二部为化学药，三部为生物制品，每年编制一版增补本。新增1800～2000个品种，收载总数达到6500个左右，增幅43%左右。收载品种实现全部覆盖临床常用药品。1415药典内容凡例正文索引解释、使用药典基本原则规定正文、附录共性问题药品质量标准制剂质量标准中文索引英文索引生物制品质量标准附录通用检测方法指导原则制剂通则中国药典的基本结构和内容（一）正文16品名（中英文和汉语拼音）结构式（分子式和分子量）、化学名称含量或效价规定处方制法性状、鉴别、检查含量或效价测定类别、规格贮藏制剂P11，阿司匹林17实例-双氯芬酸钠的质量标准拼音名：Shuanglvfensuanna英文名：DiclofenacSodiumC14H10Cl2NNaO2318.13本品为2-[(2，6-二氯苯基）氨基]-苯乙酸钠。按干燥品计算，含C14H10Cl2NNaO2不得少于98.5％。【性状】本品为白色或类白色结晶性粉未；有刺鼻感与引湿性。本品在乙醇中易溶，在水中略溶，在三氯甲烷中不溶。【鉴别】（1）取本品，加水制成每1ml中含20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录ⅣA），在240～340nm的波长范围内测定吸光度，在276nm的波长处有最大吸收。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集53图）一致。（3）取本品约50mg，加碳酸钠0.2g，混匀，炽灼至炭化，放冷，加水5ml，煮沸，滤过，滤液显氯化物的鉴别反应（附录Ⅲ）。（4）本品炽灼后，显钠盐的鉴别反应（附录Ⅲ）。18【检查】酸碱度取本品0.5g，加水50ml溶解后，依法测定（附录ⅥH），pH值应为6.5～7.5。乙醇溶液的澄清度与颜色取本品0.5g，加乙醇10ml使溶解，如显浑浊，与同体积的1号浊度标准液（附录ⅨB）比较，不得更浓；如显色，与同体积的3号黄色标准比色液（附录ⅨA）比较，不得更深。氯化物取本品0.5g，加水48ml使溶解，滴加稀硝酸2ml，充分搅拌均匀，滤过，取续滤液25ml，依法检查（附录ⅧA），如发生浑浊，与标准氯化钠溶液5ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02％）。有关物质取本品，加乙醇制成每1ml中含10mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加乙醇稀释成每1ml中含0.1mg的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法（附录ⅤB）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以乙酸乙酯-三氯甲烷-冰醋酸（25:25:0.2）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0％（附录ⅧL）。重金属取本品2.0g，加水45ml，微热溶解后，缓缓加稀盐酸5ml，随加随搅拌，滤过，取滤液25ml，依法检查（附录ⅧH），含重金属不得过百万分之十。19【含量测定】取本品约0.5g，精密称定，加水50ml，微热使溶解，放冷，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液显淡黄绿色，即得。每1ml硫酸滴定液（0.05mol/L）相当于31.81mg的C14H10Cl2NNaO2。【类别】消炎镇痛非甾体抗炎药。【贮藏】遮光，密封保存。【制剂】双氯芬酸钠肠溶片（二）药典附录20制剂通则通用检测方法指导原则（三）药品名称21中文名按照《中国药品通用名称》命名（ChinaApprovedDrugNames,CADN)英文名除另有规定外，均采用国际非专利药名（Internationalnonproprietarynameforpharmaceuticalsubstances,INN）化学名称：《有机化学命名规则》、国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC)化学结构式：WHO推荐“药品化学结构式书写指南”22范例阿司匹林AsipilinAspirinC9H8O4180.16本品为2-（乙酰氧基）苯甲酸。按干燥品计算，含C9H8O4不得少于99.5%名称分子量结构式分子式（四）制法23动物组织样品直接用于生产的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程细菌、工程细胞原料药和辅料同一原料药不同制剂（五）性状24外观性状本品为白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。溶解度试验法理化常数熔点、比旋度、吸光系数、馏程、折光率、粘度、相对密度、酸值、碘值、皂化值等。溶解度极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解;极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。25（六）鉴别2626一般鉴别试验例（1）丙二酰脲类鉴别试验只能证实是巴比妥类药物，但具体是何种巴比妥类药物不可确定。（2）钠盐鉴别试验专属鉴别试验某种具体药物具有的专属性反应如：维生素B1，中国药典（2010年版）将其专属性反应—硫色素反应作为鉴别试验。（七）检查2727有效性均一性纯度要求安全性（八）含量测定282828准确测定有效成分的含量鉴别含量测定检查药物的质量优劣真伪性状（九）类别292929药物的类别按药品的主要作用与主要用途或学科的归属划分【类别】消炎镇痛非甾体抗炎药。双氯芬酸纳（十）制剂的规格303030系指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量（或效价）或含量的(％)或装量，即制剂的标示量。注射液项下，如为“1ml：10mg”，系指1ml中含有主药10mg；对于列有处方或标有浓度的制剂，也可同时规定装量规格。（十一）贮藏313131遮光系指用不透光的容器包装，如棕色容器或黑纸包裹的无色透明半透明容器；密闭系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；密封系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；熔封或严封系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染；阴凉处系指不超过20℃；凉暗处系指避光并不超过20℃；冷处系指2～10℃。常温系指10～30℃系为避免污染和降解而对药品贮存与保管的基本要求（十二）检查方法和限度3232322010版药典中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重（装）量差异，系包括上限和下限两个数值本身及中间数值。规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字，其最后一位数字都是有效位。原料药的含量(％)，除另有注明者外，均按重量计。如规定上限为100％以上时，系指用本药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量；如未规定上限时，系指不超过101.0％。制剂的含量限度范围，系根据主药含量的多少、测定方法误差、生产过程不可避免偏差和贮存期间可能产生降解的可接受程度而制定的。生产中应按标示量度100℅投料，如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证在有效期或使用期内的含量能符合规定。（十三）标准物质333333药品标准物质，是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质。包括标准品、对照品、对照药材、参考品。药品标准物质均由国家药品监督管理部门指定的单位（中国药品生物制品检定所）制备、标定和供应。34标准品标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位（或μg）计，以国际标准品进行标定。对照品（化学药品标准物质）除另有规定外，均按干燥品（或无水物）进行计算后使用。标准品、对照品对照品-效价表示-单组分或多组分-纯度表示-单一组分以罗红霉素为例，现今是国家标准品与对照品并存，以抗生素微生物检定法测其含量时，必须使用罗红霉素标准品；但以HPLC法测定其含量时，又必须使用罗红霉素对照品，不可混淆。多组分物质如乙酰螺旋霉素标准品，是由4种有效成分组成，若欲于