精神药物的应用

精神药物的应用昆明医学院第一附属医院精神科赵兴蓉精神药物的分类抗精神病药物抗抑郁药物抗躁狂药物（心境稳定剂）抗焦虑药物催眠药中枢兴奋剂益智药抗精神病药治疗的靶症状阳性症状焦虑抑郁阴性症状攻击敌意认知症状氯丙嗪（1952）问世是精神病药物治疗史上的一次变革，但分裂症治疗仍面临着许多困难，包括疗效不佳（尤其是对阴性症状）、药物不良反应（如过度镇静、植物神经系统症状、运动障碍）等。背景药物评价的原则(STEPS)Safety安全(性)Tolerance耐受(副反应/依从性)Efficacy有效Price价格Simplicity简单(给药方式/依从性)精神病性障碍药物治疗的发展’30s’40s’50s’60s’70s’80s’90s’00’02ECT(电抽搐治疗）氯丙嗪奋乃静氟哌啶醇氟奋乃静甲硫达嗪洛沙平氯氮平利培酮齐哌西酮奥氮平喹硫平阿立哌唑第一代抗精神病药物第二代抗精神病药物精神分裂症的多巴胺假说黑质纹状体通路（锥体外系症状）中脑－边缘系统通路亢进：阳性症状结节－漏斗部通路（催乳素释放）中脑－皮质通路低下：阴性症状认知损害8多巴胺通路阻断的结果黑质-纹状体通路中脑-边缘系统中脑-皮质通路结节-漏斗通路EPS缓解精神症状阴性症状加重催乳素升高:性功能障碍闭经89奥氮平D1D2D45HT2A5HT2CMa1a2H1氟哌啶醇舍吲哚喹硫平利培酮氯氮平抗精神病药的受体作用谱抗精神病药受体的临床结果抗胆碱能副作用体位性低血压癫痫镇静作用转氨酶升高催乳素相关不良反应血液学:粒缺等血栓栓塞体重增加TDEPS糖尿病Q--T间期延长抗精神病药物的副作用抗精神病药物的副作用不良反应严重程度分类一般不良反应：影响生活质量及依从性–EPS–抗胆碱能不良反应–镇静作用–催乳素升高–肥胖不良反应严重程度分类可危及生命的不良反应–粒细胞缺乏–猝死–心血管不良反应–恶性综合症(MS)EPS1.急性肌张力障碍2.静坐不能3.类帕金森症4.迟发性运动障碍（TD）1.急性肌张力障碍（1）表现：个别肌群突发的持续痉挛以面、颈、唇、舌肌多见，表现不由自主的各种奇怪动作和姿势，如张口、伸舌、卷舌、口眼歪斜、眼球向上凝视、斜颈如喉肌受累：可出现言语和吞咽障碍如四肢、躯干肌受累：可出现角弓反张、扭转痉挛、步态不稳男性和儿童多见，多在首次用药或治疗第1周发生1.急性肌张力障碍（2）治疗肌注东莨菪碱0.3mg口服抗胆碱能药物：苯海索（安坦）降低抗精神病药剂量换用EPS较低的药物2.静坐不能（1）表现不可控制的烦躁不安、来回走动，甚至焦虑、易激惹，易误为精神症状加重（2）治疗苯二氮卓类药物：阿普唑仑β受体阻滞剂：普奈洛尔（心得安）降低抗精神病药剂量换用EPS较低的药物3.类帕金森症（1）表现运动不能，肌张力增高，震颤，植物神经功能紊乱（2）治疗抗胆碱能药物：苯海索（安坦）但不主张预防性使用，2-3月后应逐渐停药19黑质－纹状体通路的多巴胺受体长期阻断,可引起受体功能上调,其后果是迟发性运动障碍(TD),这是一种不可逆的严重不良反应4.迟发性运动障碍4.迟发性运动障碍（1）表现慢性治疗中出现的异常不自主运动综合症，表现不自主、节律性刻板运动，特征表现为颊－舌－咀嚼综合症，吸吮、鼓腮、躯干或四肢舞蹈样动作（2）治疗重在预防，无特效药物，避免使用抗胆碱能药物抗精神病药减少到最小有效剂量换用EPS较低的药物EPS的结果１、典型药物EPS常见且较重：30%２、治疗剂量的非典型药物：EPS发生率与安慰剂相似，约10%３、程度重度：氟哌啶醇中度：氯丙嗪、奋乃静轻度：利培酮、舒必利很少：奥氮平几无：氯氮平、喹硫平EPS：典型与不典型药物氯氮平发生率：1－2%前６个月危险性最大与氯氮平的剂量无关，发生速度很快死亡率：1/10,000粒细胞缺乏心源性猝死（suddencardiacdeath）舒必利氟哌啶醇齐拉西酮利培酮氯氮平QT延长，尖端扭转性室速氟西汀帕罗西汀西酞普兰舍曲林氟伏沙明TCAMAOIRIMASARISNRI文拉法辛度洛西汀NDRI安非他酮米氮平NaSSA吗氯贝胺奈法唑酮抗抑郁药CLASSICALSELECTIVENON-SELECTIVE苯乙肼SSRINRI瑞波西汀Tatinol达体郎5-HT和NE在中枢神经系统中的作用5-HT和NE调节多种脑功能–情绪–睡眠–认知–调节交感神经系统–感知–温度调节–痛觉–食欲–性行为DorsalraphénucleiCaudalraphénucleiLocusceruleusLateraltegmentalNEcellsystemDA在中枢神经系统中的作用DA调节多种脑功能：–情绪–认知–运动功能–动机（motivation）–内驱力（drive）–攻击性–喜悦NigrostriatalsystemSubstantianigraVentraltegmentalareaMesolimbicsystemTuberoinfundibularsystem抗抑郁药的共性诱发躁狂的危险尤其作用于NE系统的药物、及双相患者只能对症治疗奏效后需长期维持治疗以预防复发均可预防复发新型药物的贡献不良反应减少，但并未显著提高疗效而治疗成功率随依从性提高而提高SSRIs的药用特点选择性抑制5-HT再摄取，使突触间隙5-HT含量升高有效率60％-79％；一年复发率13％-26％抗胆碱能不良反应小，对心血管等脏器影响小，镇静作用较轻，患者耐受性好，服用方便年老体弱者宜从半量或1/4量开始，酌情缓慢加量SSRIs适应证和禁忌证适应证–各种不同类型和严重程度的抑郁障碍–TCAs无效或不能耐受其不良反应者–焦虑症–强迫症–创伤后应激障碍主要禁忌证–对药物过敏者–严重肝、肾病及孕妇慎用–禁与MAOIs、氯米帕明、色氨酸联用–慎与锂盐、抗心律失常药、降糖药联用SSRIs的不良反应–神经系统：头疼，头晕，焦虑，紧张，失眠，乏力，困倦，口干，多汗，震颤，痉挛发作，兴奋，转为狂躁发作–胃肠道：常见恶心，呕吐，厌食，腹泻，便秘–过敏反应：皮疹–性功能障碍：阳痿，射精延缓，性感缺失–其它：罕见的有低钠血症，白细胞减少概念心境稳定剂（moodstabilizers）抗躁狂药（antimanicdrugs）治疗躁狂预防抑郁和躁狂发作不会诱发抑郁或躁狂发作碳酸锂（lithiumcarbonate）抗癫痫药新一代抗精神病药抗焦虑药种类碳酸锂对于躁狂70%有效对于快速循环型23%有效对难治性抑郁症有增效作用可预防躁狂复发：2年随访复发11%（安慰剂75%）需7-10天起效血锂浓度：急性治疗0.6-1.2mmol/L维持治疗0.4-0.8mmol/l老年和儿童量要低碳酸锂副作用早期：厌食，恶心，呕吐，腹泻，多尿，口干，乏力，嗜睡，手抖，口有金属味后期：多尿，烦渴，粘液性水肿，甲状腺肿大，手抖中毒先兆：反复呕吐、腹泻，手粗颤，极度无力，困倦，烦躁，轻度意识障碍中毒：意识模糊，构音障碍，共济失调，抽搐，反射亢进，昏迷，血压下降，心律失常，蛋白尿，少尿1.丙戊酸钠对躁狂疗效仅次于锂，对快速循环型比锂更有效，也有预防作用肝脏、胰腺疾病者慎用，孕妇禁用2.卡马西平对急性发作、快速循环型、锂盐无效者效果好，并有预防作用青光眼、糖尿病、前列腺增生、酒依赖者慎用，血象异常、孕妇禁用抗癫痫药物抗焦虑药的临床类型苯巴比妥类：司可巴比妥、异戊巴比妥、苯巴比妥丙二醇类：安宁苯二氮卓类：地西泮、阿普唑仑、氯硝西泮等ß肾上腺能阻滞剂：普奈洛尔抗抑郁剂：三环类、MAOI、SSRIs、SNRIs抗组胺药：羟嗪新型抗焦虑药：丁螺环酮、坦度螺酮苯二氮卓类药物机制Cl-Cl-通道GABAA受体-Cl-通道复合物示意图BZ+BZ受体（结合）GABA+GABAA受体（结合）Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）超极化（中枢抑制）增强中枢γ-氨基丁酸的抑制性苯二氮卓类药物特点抗焦虑作用强，起效较快较大剂量时有抗惊恐作用（阿普唑仑、氯硝西泮）有耐药性，长期服用成瘾，停药产生戒断反应长期使用可引起记忆障碍，共济失调等不良反应BDZ的时效分类短效–三唑仑–咪达唑仑–奥沙西泮长效–地西泮–硝西泮–氟西泮–氯硝西泮中效–艾司唑仑–阿普唑仑BDZ的主要作用分类抗焦虑–地西泮–劳拉西泮–阿普唑仑–奥沙西泮催眠–咪达唑仑–三唑仑–艾司唑仑–氟西泮–硝西泮抗躁狂–劳拉西泮–氯硝西泮抗癫痫–氯硝西泮–地西泮ß肾上腺能受体阻滞剂对躯体性焦虑，尤其是焦虑症的心血管症状有较好效果禁用：心血管疾病如房室传导阻滞、心力衰竭等SSRIs有较强抗焦虑作用，帕罗西汀有抗惊恐作用耐受性好起效时间慢NaSSA——米氮平抗焦虑作用较强，起效时间快，一般1周内见效。耐受性好，不良反应少，长期使用无成瘾性。有镇静作用，能增加食欲，引起轻度的体重增加。丁螺环酮(Buspiron)化学结构、药理作用与苯二氮卓类抗焦虑药不同治疗剂量下无明显镇静、催眠、抗惊厥和肌松作用专一性抗焦虑药无明显药物依赖和戒断反应起效时间长常见副反应：口干、恶心、头晕、失眠药物之间的药代动力学显著不同–吸收率–半衰期–作用时间对睡眠结构有不良影响撤药后可能出现反跳性失眠顺行性遗忘和认知损害老年人长期应用会损害记忆力有依赖、成瘾和药物滥用的潜在危险苯二氮卓类失眠焦虑癫痫耐受性依赖性药物治疗继续治疗加大剂量无法终止反跳性失眠苯二氮卓类药物依赖性的产生药物适应症成人剂量mg/d起效时间达峰时间半衰期（h）其他安定焦虑，肌肉痉挛，癫痫2～20非常快长肌注时生物利用度下降舒乐安定212～15氯硝安定癫痫，恐怖症1～6中等长遗忘罗拉焦虑0.5～10迅速短阿普唑仑焦虑，恐怖0.4～10迅速中等遗忘三唑仑0.125～0.250.5～1.52遗忘，停药反弹水合氯醛500～20000.58胃肠不适思诺思5～201.62.5扎来普隆5～10佐匹克隆7.5～15催眠药物的比较药物起效时间(h)半衰期(h)作用时间(h)活性代谢产物唑吡坦10mg快~2.5~6无扎来普隆10mg佐比克隆3mg快快~1~6~2~8无无非苯二氮卓类安眠药非苯二氮卓类安眠药作用时间短可以每晚使用或断续使用安全性和有效性较好滥用的潜在危险、反跳性失眠、耐药性、遗忘或药物残余效应等较少谢谢！