糖尿病的药物治疗新进展-TheRoleofMetf

糖尿病的药物治疗新进展安徽医科大学药学院吕雄文糖尿病（diabetesmellitus，DM）由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症群。由于胰岛素分泌或/和作用缺陷导致糖代谢紊乱，以及蛋白质和脂肪代谢异常。久病者可引起多系统损害，如眼、肾、神经、血管等慢性进行性病变。严重时可出现急性代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。患病率高1980年我国糖尿病患病率为0.67%，1994年达2.51%，1996年3.6%。我国患病总人数仅次于印度，具全世界第二位，约5000万。危害大久病可发生各种慢性并发症，尤其是眼、肾、血管病变，是导致病人残疾和死亡的主要原因。认识不足早期病人无症状，不易引起重视，社会上各种宣传混乱。治疗不达标多数病人治疗未达到要求WHO推荐的血糖控制良好的标准空腹血糖（FPG）≤6.1mmol•L-1餐后血糖（PPG）≤8.0mmol•L-1老年DM患者一般要求空腹血糖（FPG）≤7.0mmol•L-1，餐后血糖（PPG）≤10.0mmol•L-1糖尿病的分型一、1型糖尿病二、2型糖尿病：占90％以上三、其他特殊类型糖尿病四、妊娠期糖尿病综合治疗糖尿病教育饮食治疗运动治疗药物治疗自我监测血糖血糖的来源与去路来源去路食物糖类肝糖原非糖类物质血糖3.9-6.1mmol•L-1吸收分解糖异生合成分解8.3-9.4mmol·L-1转化糖原氧化供能其他糖及非糖物尿糖2型糖尿病的病理生理学改变碳水化合物消化酶葡萄糖β-细胞分泌缺陷肝糖产生过多存在胰岛素抵抗的组织葡萄糖摄取减少脂肪分解过多胰岛素抵抗和胰岛素不足：两个紧密相关的机制慢性高血糖症高胰岛素血症只作用于胰岛素不足ß细胞功能衰竭高胰岛素血症体重增加只作用于胰岛素抵抗餐后高血糖胰岛素抵抗胰岛素不足GrimaldiA.etal.,Lesdiabètes.Ed.Lavoisier,Paris(1995)胰岛素的临床应用进展胰岛素是一种荷尔蒙，由胰脏分泌，帮助我们食物中的糖份能够顺利进入身体细胞提供能量，当我们身体不再分泌胰岛素、胰岛素分泌不足或是胰岛素不能够被我们身体所利用时，就会出现糖尿病。正常人的胰脏是根据血中葡萄糖的浓度来分泌胰岛素，血糖上升会刺激胰岛素的分泌。胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作用是其他任何药物不可比拟的。目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。胰岛素的来源-1动物（猪或牛）胰岛素。半合成人胰岛素：用苏氨酸替代猪胰岛素B链终末的丙氨酸，与人胰岛素结构完全一样。人胰岛素：将经修饰的前胰岛素原“基因”引入酵母菌细胞或大肠杆菌细胞中，然后经酿造或繁殖，产生大量微小“前胰岛素原”经吸收、结晶和离心技术、洗脱和分离出微小前胰岛素原，再经过酶的转换、切除C片段、转化为人胰岛素。胰岛素的来源-2人胰岛素类似物：超速效和超长效胰岛素超短效Lispro:B链28位脯AA和29位赖AA互换Aspart:B链28位由天门冬AA替代超长效Gargine:A链21位由甘AA替代，B链C断加2个精AADetemir:在B链29位赖AA上结合一侧链人胰岛素与动物胰岛素的区别免疫原性小过敏反应少生物效价较高副作用少1910胰腺制品的分离1912胰腺制品分离获美国专利1923胰岛素制剂首次上市1935精制结晶胰岛素研制成功1967单种（猪/牛）胰岛素研制成功1976世界范围内首次半合成人胰岛素成功1978基因重组技术合成人胰岛素1992合成人胰岛素类似物Lyspro1993研制人胰岛素类似物（诺和锐）和长效胰岛素类似物（HOE901）糖尿病治疗领域的里程碑胰岛素分泌与血糖的关系3020100789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(µU/mL)Glucose(mg/dL)TimeofDay胰岛素的剂型1、正规胰岛素（RI）：皮下注射30～1h起效，高峰2～4h，持续6～8h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。2、鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：仅皮下或肌肉注射。皮下注射4～6h起效，高峰时间14～24h小时，持续36h。可与正规胰岛素混合。3、RI+PZI混合使用：RI与PZI比例为2～3∶1。若为2∶1，则混合后RI约1／3，而NPH为2／3；若为1∶1混合，相当NPH。4．中性短效可溶性人胰岛素（如诺和灵R和优必林R）：皮下注射起效0.5小时，最大作用时间1～3h，持续时间8h。亦可通过肌肉、静脉或腹腔内给药或通过胰岛素泵持续皮下输注。5.低精蛋白锌人胰岛素（NPH）皮下注射起效时间1.5h，最大作用时间4～12h，持续时间24h。亦可肌肉注射。6.中性预混型人胰岛素（如诺和灵30R）30％为中性短效可溶性人胰岛素，70％为NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2～8h，持续时间24h，亦可肌肉注射。7.中性预混型人胰岛素（诺和灵50R）50％为可溶性中性短效人胰岛素，50％为同种NPH。皮下注射起效0.5h，最大作用时间2~8h，持续时间24h。8.自行混合人胰岛素临床可根据需要将中性人短效胰岛素与NPH按一定比例自行混合在皮下注射。9、超速效型胰岛素：赖氨酸脯氨酸胰岛素（简称Aspart-诺和锐和Lyspro）。皮下注射吸收较快，约30分钟可达最大血浓度，1h左右达最大降血糖作用，持续作用时间3.6h左右，尤其较适用于以下患者：①因其吸收快，可在即将进餐时注射，对不大遵守医嘱或不按时用药者更有利②对餐后高血糖更有效③其作用时间短，尤适于在餐间或餐前出现低血糖患者10、长效人胰岛素类似物（NN304和HOE901）、NN304：在人胰岛素B链第29位赖氨酸上结合了一个N16-烷酸基的游离脂肪酸，又称为N-棕榈酰基赖氨酸人胰岛素。NN304吸收入血液循环后可与白蛋白结合，明显延长其半衰期（约14h），NN304睡前注射可有效控制基础血糖，而不易发生低血糖。NN304同样能与快速胰岛素混合，生成一种集快速与长效与一体的混合制剂。11、HOE901：又称精氨酸-甘氨酸人胰岛素或Glargine，它是在人胰岛素B链羧基端连结了两个精氨酸以及在A链羧基端的最后一个天门冬氨酸被甘氨酸取代。HOE901作用缓慢，可维持24小时而无明显的血药峰值，可每天注射一次，以保持“基础状态胰岛素水平”，与餐前注射短效或超短效胰岛素联合使用，可较好地模拟生理性的胰岛素血浓度水平。12、人胰岛素类似物预混制剂BIAsp30：Aspart30%+NPH70%）NOVOMix30：Aspart30%鱼精蛋白Aspart70%HumalogMix25：Lispro25%NPL75%-鱼精蛋白LisproHumalogMix50：Lispro50%+NPL50%常用重组人胰岛素制剂及其效应时间胰岛素制剂起效时间峰效时间持续时间速效(Lispro,Aspart)5~15分钟30~90分钟4~5小时短效人正规胰岛素30~60分钟2~3小时5~8小时中效含精蛋白：NPH含锌2~4小时2~4小时4~10小时4~12小时10~16小时12~18小时长效含锌UltralenteGlargine(Latus)6~10小时2~4小时稳定10~16小时无峰18~24小时20~24小时胰岛素的给药途径1、皮下注射最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。注射部位：脐周3～5cm以外的腹部、股部、臂部及肱三头肌部等，腹部注射吸收较快，受身体活动的影响小。其它部位吸收相对较慢，但运动或洗澡后可加速其吸收，易致运动或洗澡后低血糖，须注意。注意事项与进餐相配合一致。自行混合胰岛素时应先抽吸短效胰岛素，再抽中效或长效胰岛素，动物胰岛素不与人胰岛素混合。动物胰岛素换用人胰岛素时，总量需减少20%左右。笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点剂量准确使用和携带方便注射无痛可克服患者对注射器的恐惧患者的依从性好2、静脉给药只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。常用的载体溶液为生理盐水、氯化钾溶液、葡萄糖溶液、氨基酸混合液、血浆代用品、不含有脂质的胃肠外营养的混合液等，另外胰岛素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和锌离子等形成复合物，因此这些物质在输液瓶中不应与胰岛素相混合。肌肉肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，且注射使用不方便、不适感和个体变异性大，临床很少使用。鼻腔或口腔通过鼻或口腔黏膜吸收胰岛素可降低餐后血糖，但血浓度不稳定，生物利用度低，约为皮下注射的9%，临床不实用。肺吸经肺吸入胰岛素雾化剂，比较更接近胰岛素生理分泌曲线，对餐后血糖的控制较好，使用比较方便，已在临床应用，但其胰岛素的生物利用度明显低。直肠给药通过直肠黏膜吸收胰岛素，生物利用度差及血药浓度不稳定，使用不方便，未能推广应用。口服利用各种载体如表面活性剂、脂质体、酶抑制剂和纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收。动物实验有效，临床疗效有待进一步明确。腹腔多用于肾功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰岛素泵时使用，胰岛素经腹膜吸收进入门静脉，较皮下应用更接近生理状态。胰岛细胞或胰腺移植胰岛细胞移植已在临床应用，但移植效果不满意，许多问题尚待解决。胰腺移植多用于糖尿病患者肾功能不全时的胰-肾联合移植，移植成功可望治愈糖尿病。基因治疗通过转基因技术使胰岛B细胞外的体细胞获得合成、调控和分泌胰岛素的能力，用于治疗胰岛素缺乏的糖尿病，可望彻底根治糖尿病。目前主要在进行体外和动物实验，应用到临床上尚需相当长的时间。胰岛素治疗的适应症1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗胰岛素治疗的方法替代治疗补充治疗使用原则个体化，从小剂量开始（皮下）1型糖尿病：替代治疗初始剂量可按0.5～0.8U/（Kg.d），一般不超过1.0U/（Kg.d）2型糖尿病：补充治疗或替代治疗开始就单用胰岛素，初始剂量可按0.3～0.5U/（Kg.d）计算。若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，考虑到口服降血糖药物在体内的蓄积作用，初始剂量可0.2~0.3U/（Kg.d），每日初始剂量一般不超过20U。联合胰岛素治疗（NPH)：初始剂量则更小0.1～0.2U/（Kg.d）。替代治疗方案的选择早餐前2/3日剂量左右，30R多用：70％NPH覆盖白天，晚餐前1/3日剂量左右30R或50R(注意NPH量)适应症：1型DM-尚存部分内生胰岛功能2型DM-自我监测及知识性好替代治疗要求：内生胰岛功能极差或口服药治疗禁忌症时：符合生理模型40单位/日基础＋餐前大剂量基础：1u/h,约24u/day(无IR状态)餐前大剂量：6-8u/餐前（进餐合理及INS敏感性好）2型糖尿病胰岛素补充治疗继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4units空腹血糖控制在4-8mmol/L(个体化)胰岛素的副作用低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大，未按时进餐，肝、肾功能不全，升血糖反应有缺陷的病人皮下脂肪营养不良胰岛素过敏高胰岛素血症胰岛素抗药性胰岛素水肿：数日内可自行吸收屈光不正：2~4周自愈体重增加：尤以老年2型糖尿病人多见口服降糖药针对胰岛素不足的药物1、β细胞修复剂或再生剂2、胰岛素制剂3、胰岛素降解抑制剂4、胰岛素促泌剂（1）磺脲类药物（2）苯丙酸衍生物（3）氨基酸衍生物（4）类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗的药物1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）2、双胍类药物3、胰岛素受体激动剂4、L-酪氨酸衍生物5、化学元素针对葡萄糖产生过多的药物1、α-葡萄糖苷酶抑制剂2、糖异生抑制剂常用口服抗糖尿病药物的分类促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂：磺脲类降糖药（SUs）餐时血糖