罗氏公司,XXXX,种族_地区差异与国际性新药开发临床试验

由患者需求和当代科学所推动的由患者需求和当代科学所推动的桥接试验策略桥接试验策略桥接试验策略桥接试验策略BobPowell,药学博士科学顾问科学顾问罗氏上海[e-mail]@roche.com我所见到的“有种族差异药物的开发我所见到的“有种族差异药物的开发和批准范例”和批准范例”•在全球开发计划或批准指南中各地区间的疾病差异未被充分地考虑疾病未被充分考虑•大量的PK,PD,疗效&安全性等变量的种族差异使常规的开发计划变得困难差异使常规的开发计划变得困难•如果人们接受了这些想法，在如何开发和批准药物上将发生根本的变化疾病•机理病理生理药物药代动力学(PK)药效动力学(PD)•病理生理•发病率&死亡率•吸收•分布•代谢•排泄•靶目标机理•靶外机理•受体•生物标记物•与机理有关与机理有关•与结果有关西班牙人白人亚洲人非洲人人种(黑人,亚洲人,白人)&种族(西班牙人)国家(如，中国):人种&种族混杂、文化、经济、环境•人种、种族&民族能产生疾病和药物PK&PD的不同•与人种&种族有关的科学变量与人种&种族有关的科学变量•与民族（如，法国人）或地区（欧盟）相关的临床试验结果•被代表他们病人的国家和地区批准的药物需要寻找正确的平衡寻找正确的平衡((本地本地对照对照全球全球))药物开发法规要求效率1-3期开发•在每个国家重复的效率低和花费贵•研究质量满足昀低可接受的全球标准(GCP,GLP)NDA批准的国家法规要求•需要在国家内的多少经验?•日本或中国患者≈亚洲患者?•有无需要修订ICH5或起草全球开发指南?•有无需要修订ICH5或起草全球开发指南?•在全球药品开发领域要求更早的对话•鼓励模拟驱动计划(如，试验设计)制药公司•基于已知的差异制定全球开发计划•在药物开发中实行实施－模拟－确认的循环以解释影响疾病、药代动力学和药效动力学的全球差异提纲提纲桥接的需求•桥接的需求•桥接潜在的问题•国际&本地的桥接指南–ICH-5–日本–中国美国–美国•目前的假设是否正确?•全球药物开发的新探索•情形对开发方对开发方&&法规制定方法规制定方关于国家关于国家--人种差异人种差异的主要问题的主要问题?的主要问题的主要问题?•疾病疾病•疾病是否相同(如,机理、病因、进展，发病率&死亡率）？•医疗实践是否相同(如,诊断标准)?•疾病严重程度是否相同？•共患病和NDA患者样本中是否不同？药学疗效安全性•药理学(疗效-安全性)•剂量-效应(PK-PD)关系相对于疗效和安全性是否相同?生物标记物和疗效安全性的联系在个国家或人种中和另•生物标记物和疗效-安全性的联系在一个国家或人种中和另一个国家或人种中是否一样?•收益风险•收益-风险•在不同人种中认识到的收益和风险是否相同?问题问题法规要求的程序化例如对所有疾病和药物•法规要求的程序化,例如对所有疾病和药物种类指定一个PK试验和固定患者数的3期临床试验临床试验•在不同国家间有越来越多关于疾病差异的在不同国家间有越来越多关于疾病差异的证据•有效的全球药品开发战略平衡本地病人需•有效的全球药品开发战略平衡本地病人需要和全球发展的花费国家之间合作的机会•国家之间合作的机会国际国际&&本地桥接指南本地桥接指南•ICH5()–前提.‘在新的地区没必要重复整个药物开发计划,而是打算推荐接受国外的临床数据作为全部或部分支持在一个新的地区批准一项申请.’个新的地区批准项申请–‘完整成套数据中的国外临床数据的可接受度取决于是否能外推到新地区的人群.’重点药代动力学药效动力学剂量效应关系疗效–重点:药代动力学、药效动力学、剂量效应关系、疗效、安全性和临床试验标准.–很少提及疾病除了因为它有关于•评估治疗有效性的终点•在新地区可被接受的医学和诊断定义–推荐修订ICH5以使其能评估–推荐.修订ICH5以使其能评估•（若有）任何疾病的差异，（若有）任何的临床意义•如果疾病差异被认为有临床意义，如何管理药物开发国际国际&&本地的桥接指南本地的桥接指南(在其它地方首次批准的情形)(在其它地方首次批准的情形)•日本桥接经验(CliPhTh873622010)–桥接经验(ClinPharmTher87:362,2010)•在2006年,连续的开发策略比平行开发策略使药物批准滞后2.5年(与美国相比)90年代后期ICHE5指南在日本的实施使药物批准滞后25年(D–90年代后期ICHE5指南在日本的实施使药物批准滞后2.5年(DrugInfoJ43:3,2009)»只需要日本人，而非亚洲病人»每个开发阶段都需要日本病人»每个开发阶段都需要日本病人•2003-7年间31.2%在日本批准的新药(n=41)剂量更低（与美国和欧盟相比）全球临床试验推荐2007–全球临床试验推荐2007()–定义：‘一个目标在全世界范围开发和批准的新药的临床试验，由多个国家、地区和医疗机构参与一个临床试验并按照共同的临床多个家疗机构与个临床试并按照共临床试验方案同时进行。’–推荐日本人参与剂量发现的研究。–日本病人数占总病例数的15-20%日本已被批准日本已被批准(2001(2001--7,N=137)7,N=137)药物药物剂量比率剂量比率((美国美国//日本日本))剂量比率剂量比率((美国美国//日本日本))ClinPharmTher87:714,2010国际国际&&本地桥接指南本地桥接指南(其它地方首次批准的情形)(其它地方首次批准的情形)本•日本•中国中国–PK试验-大陆100对中国患者大陆–≥100对中国患者-大陆•美国–以每个个案为基础并配合CDER部门–当所有数据都来自国外时要考虑当所有数据都来自国外时要考虑–指导原则,≥25%美国病人主要参考我的建议按地区的身高按地区的身高(按男性递减cm)(按男性递减cm)男性(cm)女性(cm)男性()女性()荷兰185169瑞典180167瑞典180167芬兰178165德国178165德国178165美国178164日本171159日本171159香港170159墨西哥167155墨西哥167155中国165155菲律宾164152差异的证据差异的证据慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎标准美国,欧盟亚洲标准美国,欧盟亚洲传播成人围产期围产期≥成人病毒基因型-(主要的)AB,CHIV合并感染510%2030%HIV合并感染5-10%20-30%肝硬化风险较低肝细胞癌风险较高不同基因型用干扰素ABCD不同基因型用干扰素alpha2b治疗达到HbeAg&HbsAg血清ABCD转换JHepatol48:355,2008&NEJM359:1486-500,2008差异证据差异证据肺癌肺癌西方人亚洲人西方人亚洲人疗效–非小细胞肺癌NSCLC•EGFR变异–所有病人–腺癌–非吸烟者7%13%35%31%47%56%•疗效应答–厄罗替尼Erlotinib–吉非替尼Gefitinib10%5.5moMST28%9.5moMST毒性(3-4级)–卡铂+紫杉醇•中性粒细胞减少症发热型中性粒细胞减少症6-65%88%16%•发热型中性粒细胞减少症–顺铂+长春瑞滨•中性粒细胞减少症•发热型中性粒细胞减少症0-4%37-83%1-22%16%88%18%•发热型中性粒细胞减少症1-22%18%中位生存时间BrJCancer99:1757-62,2008EvidenceforDifferencesEvidenceforDifferencesLungCancerStageConfidentialDatafromDracoEpidemiologyStudy,2008差异证据差异证据乳腺癌乳腺癌西方人亚洲人发病率101/10560/105andu发病率101/10560/105andu人口统计学资料绝经后绝经前绝经前绝经后受体状态(雌激素，孕酮,p53HER-2/neu))相似相似,uHER-2/neup53,HER-2/neu))预测后73%5年生存率取决于不同信息来源：5年生存率为58-84%.后期dx€v生存率Cancer98:1587,2003;Cancer112:171,2008;BreastCaRes11:1,2009他莫昔芬用于乳腺癌他莫昔芬用于乳腺癌他莫昔芬适用于雌激素(+)乳腺癌患者,以预防术后复发活性代谢产物疗效他莫昔芬适用于雌激素()乳腺癌患者,以预防术后复发他莫昔芬活性代谢产物u血浆水平疗效u无复发生存v血浆水平v无复发生存EM-广泛型代谢者IM-中间型代谢者PM-不良型代谢者白人•15-21%白人•~57%亚洲人•20-34%非洲-非洲美洲人BreastCancerResTreat101:113,20072034%非洲非洲美洲人饮食、锻炼饮食、锻炼&&生活方式生活方式比较日裔美国人和日本本土人比较日裔美国人和日本本土人30年纵向研究健康者&2型糖尿病患者~目前或原先的广岛人日裔美国人日本人日裔美国人日本人饮食&锻炼•v复合碳水化合物•u复合碳水化合物饮食&锻炼•v复合碳水化合物•u动物脂肪•v锻炼•u复合碳水化合物•v动物脂肪•u锻炼40岁时糖尿病诊断(1978-88)•18.9%Hawaii(n=873)•13.7%LA(n=1175)6.2%(n=2510)生化学指标(血清)•胆固醇2x•甘油三酯1.5xu空腹葡萄糖•u空腹葡萄糖缺血性心脏病死亡率44%(n=2551)12.3%(n=9737)Biomedicine&Pharmacol58:571,2004差异的证据差异的证据2型糖尿病2型糖尿病亚洲人相对于白人亚洲人相对于白人人口统计学•更年轻•发病率较低但增长迅速身体•按BMI评估正常到超重在较低时糖尿病险增加•在较低BMI时糖尿病风险增加•在同样BMI时较欧洲人有较多的内脏脂肪并发症终末期肾病&中风更为常见遗传学无明显的不同遗传学无明显的不同药物应答无已知的不同JAMA301:2129,2009疾病总结疾病总结存在病差•存在明显的疾病差异•所有的差异需要判断有否临床意义所有的差异需要判断有否临床意义•许多疾病未在亚洲人相对于美国和欧洲人终进行充分的研究终进行充分的研究•亚洲政府-学术机构的机会亚洲政府学术机构的机会药代动力学药代动力学种族差异•吸收–被动吸收:无差异–主动吸收(转运蛋白):有可能•代谢–1期:300不同酶的等位基因。种族差异。有一些临床意义的差异。–2期:13不同酶的等位基因，有差异。•分布&排泄–被动吸收:无差异–主动吸收(转运蛋白):有可能•人体药代动力学–反映主动吸收过程的差异–试验样本数较小N~12–对患者选择、样本数和设计没有指南–没有纳入药物开发决定过程中，对给药剂量没有预测性目前的问题所在目前的问题所在目前的问题所在目前的问题所在•目前的桥接方法过于简单，不能指导在桥接试验的人群中的药物使用和给药接试群中药物使用给药•影响疗效和安全性的可能变量太多和太复杂不能有效地制定开发计划和试验设计杂，不能有效地制定开发计划和试验设计•法规部门担心疾病的差异，但几无指南•所以，该做些什么？开发开发--注册情形分析注册情形分析1.连续的:在其它地方先批准,本地做桥接试验桥接审阅桥接中国日本SFDA审阅剂量效应关系3期确证性研究审阅美国FDAEMEA美国-欧洲PMDA2.平行的:全球开发计划&3期试验,同时批准批准批准EMEA美国欧洲亚洲美国欧洲亚洲3期确证性研究剂量效应关系审阅FDAEMEA亚洲亚洲SFDAPMDA3.建模&模拟(M&S)-基于确证性研究剂量效应关系3期确证性研究审阅FDAUSEU4期FDAEMEAU.S.-EU中国SFDA确证中国确证M&S中国确证4期安全性:疗效重新标签M&SM&S日本PMDA日本