美国FDA对原料药质量的要求

APIConference-March2010-Beijing1美国FDA对原料药质量的要求BrendaUratani,Ph.D.FDAAssistantCountryDirector,China美国FDA中国北京办事处今日议程•介绍食品药品监督管理局（FDA）中国办事处•FDA对原料药（药物活性成分，API）的产品需求•所选主题及关注的问题•FDA倡导向原料药的生产制造和药物安全性挑战API会议-2010年3月-北京2面临的挑战•资源质量审核的巨大需求•全球化的后果，包括大量的国外制造品和临床试验基地•与产品制造相关的复杂性•美国FDA对工业化国家的顺应性、产业投资不足及质量体系的关注API会议-2010年3月-北京3APIConference-March2010-Beijing4FDA国际努力“超越我们的边界”倡议•美国FDA国内办事机构–产品知名度–能力建设–标准/质量监测–合作组织–把握机会–地理位置•中国，印度，欧洲，拉丁美洲，中东•项目延伸–试点/资源共享•EMEA（欧洲、中东和非洲等国）试点API会议-2010年3月-北京5FDA中国办事处工作人员北京–ChrisHickey,办公室主任–MikeKravchuk,副主任(器械)–BrendaUratani（药品）–IreneChan（药品）上海–CharlesAhn(药品审查)–BJMarciante(器械审查)广州–DennisDoupnik(食品审查)–DennisHudson(食品审查)API会议-2010年3月-北京6美国健康与公共事业部（HHK）与国家食品药品监督管理局（SFDA）达成的重要条款2007年12月签署-主要内容:•所有指定的中国药品及器械生产商须在食品药品监督管理局（SFDA）的注册•目标：保证出口至美国的产品符合FDA标准•联合培训/能力建设•大量/更加迅速的信息资源共享•获取更多的设施•产品完整性：可疑假冒产品的追踪系统•在世界卫生组织赞助下加强FDA和食品药品监督管理局的协作•着眼于具体的药品及器械配置API会议-2010年3月-北京7FDA中国办事处正在做什么?•继续加强与SFDA的合作•从事战略能力建设，通过接触SFDA及省、市政当局与其建立信任•与管辖行业合作：主要针对美国出口，美国FDA标准和程序相关•监测、报告可能影响美国FDA管控产品的安全及质量相关情况及事件•监管制度改革/法律援助•继续加强对美国FDA管控产品生产及设施的监管API会议-2010年3月-北京8动态药品生产管理规范（CGMP）API制造的需求及原则API会议-2010年3月-北京9•C”=随时间发展的动态演变趋势•“GMP”=药品生产质量管理规范–最低标准–事实上，没有“最好”只有“最佳”，就是目前的最低标准。API会议-2010年3月-北京10CGMPFDA对API历史视角的需求•21CFR211:目前成品药品的制造规范•FD&CActSec501(a)(2)(B):药品•ICHQ7A:在药物活性成分方面具备优良的生产实践指南（2000年11月）•美国FDA已对API进行数十年的追踪审查API会议-2010年3月-北京11•质量管理•人事•建筑及设施•工艺设备•文件和记录•文件及材料管理•生产与制程控制•API及半成品的包装和标识鉴定•储存及产品配送•实验室管控•批准生效•变更控制•废弃及物资的再利用•投诉及回顾•制造商（包括实验室）•代理商，经纪人，交易商，经销商，重新包装者和重新贴签者•通过细胞培养-发酵进行API制造•API在临床试验中的应用API会议-2010年3月-北京12ICHQ7A非依从CGMP的潜在的问题•超效价或低效价•杂质•污染•安全性和有效性的影响API会议-2010年3月-北京13最关心的几个问题•CGMP日常执行策略•质量体系管理•了解产品及过程—不能“测试”的产品质量纳入•物资管理•设备的认证和使用API会议-2010年3月-北京14CGMP日常执行策略-消除变异性-实现过程的一致性对于确保每批产品的质量至关重要API会议-2010年3月-北京15APIConference-March2010-Beijing16质量管理质量管理的基本原则•坚决承诺药品质量及患者安全•坚信CGMP的价值•明确质量管理、控制及原则履行的重要性和影响力API会议-2010年3月-北京17质量体系ICHQ10的概念3.1.3商业化生产“药品质量体系应确保所需的产品质量一如既往，并能达到最优的工艺性能，同时执行恰当的管理规定，及时鉴定和评估改进机会，并促进知识体系不断扩大”。API会议-2010年3月-北京18药品质量体系•质量体系是药品生产体系的基础•质量系统模型促使生产体系更完善API会议-2010年3月-北京19–差异及调研–变更控制–培训–审计/审查–年度产品审查–合同协议–文档管理API会议-2010年3月-北京20质量体系最高管理层对质量体系的重要承诺•了解并认识到质量体系的价值•坚决承诺安全生产及产品有效性——由数据和科学决定处理结果的发布或拒绝（质量保证的职责）•从高层管理层到所有员工及经营单位之间均需保持清楚的沟通及宣教，并深知质量的重要性•质量体系的实施和执行API会议-2010年3月-北京21药品质量体系生命周期法•工艺性能和产品质量监测体系;•改进措施及预防措施（CAPA）体系;•变更管理体系;•工艺性能和产品质量的管理评审API会议-2010年3月-北京22生命周期法批准生效，维护并持续改进产品质量•5％预先批准•95％预后批准API会议-2010年3月-北京23正规实验设计(DOE)一致性/验证研究产品寿命周期评估鉴定(重点/关键属性/参数)确认(管控/预测)监控(CAPA持续改进创新)风险评估/缓和可比性协议遵守CGMPAPI会议-2010年3月-北京24建议预后批准风险评估/缓和PATPAT调查与误差附加价值和质量的影响•从错误中吸取教训•防止复发：纠正措施及预防措施（CAPA）等•建立知识体系：减少变异性，不断提高产品质量API会议-2010年3月-北京25什么是变更控制?企业管理调控变更：•评估企业每日在生产设施，设备，人员，改进，过程微调等方面的变更。•所有变更必须在变更控制体系下做出书面协议，包括质量评价体系的批准。•已经为在有秩序地改变执行程序，具备变更执行秩序井然的程序•评价变更的影响•文档的变更及成果在美国FDA审查期间，对变更进行充分的评估API会议-2010年3月-北京26•过程–改进/调整–人员的操作–运作程序•设备/设备/工具•文档，示例–修订/更新–标准操作规程–分析表–批次记录API会议-2010年3月-北京27变更控制培训•招聘有资质的员工来执行所分配的任务•严格执行既定程序•监督•定期重新评估•继续教育培训API会议-2010年3月-北京28审计/审查年度产品回顾•定期趋势审查并评价过程和产品•评价稳定性、回顾、缺货/无库存、产品投诉、退货•急性风险评估，在发生严重后果之前缓和形势•确保生产运转维持在可控的持续状态•更新知识使得产品的生命周期得到不断提高API会议-2010年3月-北京29合同协议•合同协议明确指出：–每一方的责任–有效沟通的所有可能影响药品质量的问题•足够的资质，审计和生产承包商的定期评估•告知FDA生产承包商的变更API会议-2010年3月-北京30文档管理作为证实生产批次的合格率及GMP依从性的一个最关键的因素这不只是以满足美国FDA要求为目的官僚主义工作需要以原始记录作为任务（运行）执行的评价标准，但不是进行反复的原始复制。且不能篡改数据–产品：批次记录–QC：测试记录–违法行为：严重后果API会议-2010年3月-北京31文件材料•所有标准操作规程（尤其是生产批次记录）应详细记录，以便经营者的工作方式保持一致。•标准操作规程的变更，必须通过审查和质量保证体系的批准。API会议-2010年3月-北京32APIConference-March2010-Beijing33物资管理ICHQ7A:物资管理体系•应该针对制造商的半成品和/或API建立一个对于关键材料供应商的评估系统•从供应商处购买的材料应当有认可的质量标准，且得到质量体系认可；•如果关键材料的供应商不是该材料的生产商，那么产品的名称和厂商地址应当告知半成品和/或API生产商。•更改关键原材料的供应来源，应被视为根据第13条，变更控制。API会议-2010年3月-北京34材料控制•原材料•中间体（半成品）•组件•API•制造材料—例如，消毒过滤器•设施材料—例如，HEPA过滤器API会议-2010年3月-北京35APIConference-March2010-Beijing36设备管理设备认证特别涉及到：•足够的IQ,OQ,PQ-旧设备？？•说明和培训使用设备的操作•建立定期维修，校准和这类活动的文件维护API会议-2010年3月-北京37APIConference-March2010-Beijing38供应链管理供应链管理–确定关键控制点（区）并进行适当的调控，以确保原料、配件、辅料、原料药（API）、药品通过采购、生产和配送整个过程的完整性。-防开启-序列化-检测API会议-2010年3月-北京39非-GMP依从公司的监管活动•警告信•取消批准•境内拘留和警报•逮捕•强制令•刑事检控影响：产品不宜使用。API会议-2010年3月-北京40APIConference-March2010-Beijing41谢谢[e-mail]