美国FDA用无菌工艺生产灭菌药品的指南1 9 8 7年

美国FDA用无菌工艺生产灭菌药品的指南1987年I．目的.............................................................................................................................................4Ⅱ．导言...........................................................................................................................................4III．厂房和设施...............................................................................................................................6Ⅳ．组分...........................................................................................................................................9V，容器／密封件..........................................................................................................................10Ⅵ．时限.........................................................................................................................................11Ⅶ．生产和工艺控制验证.............................................................................................................11Ⅷ．试验室控制.............................................................................................................................16Ⅸ.无菌检验..................................................................................................................................17X．参考资料..................................................................................................................................20I．目的本指南为有关人员提供用无菌工艺生产灭菌药品的—些操作和规程．这些操作和规程是由符合现行药品生产质量管理规范有关部分的合格方法所组成(21CFR210和211部分)。应该注意，对21CFR600-680部分中规定的生物制品而言，210.2(a)和211.1（b)部分规定，同时遵守600-800部分和分篇210与211的适当规定是不可能的，对于这些生物制品将制订特殊的规定。因此，生物制品的无菌检验和用于这样检验的培养基必须符合610.12部分的要求。Ⅱ．导言本指南依据2lCFRl0.90而发布，它所叙述的通用原则和方法不是法定的，但是为FDA所认可。厂家可依据本指南确保FDA的认可，或者遵循其他不同的规程。厂家采用不同规程时，可事先同FDA商讨但并非必须这样)，以免日后为FDA所否定而浪费人力和财力。如果当局认为需要，可以通过它在法规上的努力和有关人员提出的意见与建议，不时地修订本指南。用无菌工艺和用最后灭菌方法生产灭菌药品有不同之处。最后灭菌方法通常包括在高质量环境条件下产品容器的灌装和密封；产品、容器和密封件通常具有高度的微生物学的质量要求，但不是无菌的。为降低产品的微生物含量并确保随后的灭菌处理成功，重要的是灌装和密封在高质量的环境中进行。然后对在其最终容器中的产品进行灭菌处理----通常用加热法或辐射法。在无菌工艺中，产品、容器和密封件都分别经过灭菌处理，然后放到—起。因产品装入其最终容器后不再进行灭菌处理，所以为保持产品的无菌性，在极高质量的环境下进行产品灌装和容器封闭至关重要。此外，无菌工艺比最终灭菌法通常有更多的变量，这—因素使得确保最终产品无菌更为困难，例如在无菌灌装前，最终产品的不同部分经过不同的灭菌处理----如玻璃器皿的干燥加热、胶塞经高压蒸汽处理、液体剂型的过滤，每—处理都需要完全有效并处于控制之下。每一处理都有出错的可能性(另一方面，因最终灭菌的药品通常只有—次灭菌处理，因此出错的可能性有限)，而且已灭菌的药品、容器、密封件等的操作在直至进行最终包装之前就有污染的危险，必须谨慎控制。这些工艺的不同引出了有关无菌工艺的若干问题，关系到FDA认可的符合现行药品生产质量管理规范规定中某些部分的方法。现行药品生产质量管理规范中的这些部分通常大多是讨论关于厂房和设备、部件、容器／密封件、生产时间限制、验证、试验室控制和无菌检测，尤其因为这些问题大多涉及到工艺的验证，本指南将详细说明。本指南准备回答这些问题并澄清灭菌药品的无菌生产工艺中的某些技术方面问题。应该注意，本文件没有提出无菌工艺中其他几个重要的方面----如人员卫生、无菌工作服和洁净室设计。如需要，这些问题及其他问题将包括在本指南以后的修订版本中。尽管本指南的某些部分也可用于最终灭菌药品的制备，但本指南并不论述最终灭菌药品问题。本指南，在21CFR211分篇的某些章节所规定的现行药品生产质量管理规范要求之后是FDA认为符合这些要求的操作和规程的讨论。应注意，并非用于无菌工艺处理的灭菌药品的全部规定均得到过鉴定，只是对提出了中肯问题的部分作了鉴定。本指南还包括了可能对读者有用的参考资料的目录。定义关键区域(Criticalareas)：打开灭过菌的产品或容器／密封件的区域。关键表面(Criticalsurfaces)：与灭过菌的产品或容器／密封件相接触的表面。D值(Dvalue)：在指定温度下，减少微生物数目90％所需要的时间。过度灭菌工艺(Overkillsterilizationprocess)：足以使D值小于1分钟的微生物更少降低12个对数值的工艺。除菌过滤器(Sterilizingfilter)：以微小假单孢菌为挑试菌种，在每平方厘米过滤表面的微牛物最小浓度为10-7的条件下能产生无菌滤出液的过滤器。验证(Validation)：建立高度保证的书面证据，保证—个特定的工艺将自始至终生产出符合其预定规格和质量品质的产品。最差状况(Worstcase)：—组生产上限和下限及环境的，包括列入标准操作规程内的条件与理想条件相比，这组条件具有使工艺过程或产品发生问题的最大机会。这些条件并不一定使过程失败或产品不合格。III．厂房和设施要求211.42节(设计和建筑特征)要求，在某种程度上，应有隔离的或特定的操作区域以防污染。对无菌工艺而言，应适时提供正压下经过高效过滤器过滤的空气以及控制无菌条件的监测环境和维护设备的系统。211.46节(通风、空气过滤、空气加热和冷却)要求，在某种程度上，应提供足以控制气压、微生物、灰尘、湿度和温度的设备以及为生产区提供空气所用的过滤系统，包括预过滤和高效过滤器。指导在无菌工艺中有要求隔离和控制的若干种操作区，依各操作区的性质而需要不同级别的空气。有两个区域对药品质量至关重要----关键区域和控制区域。关键区域关键区域是指灭过菌的产品、容器和密封件暴露于环境中的区域。在该区域的工作包括灭过菌的物料／产品灌装／密封前及这些过程中的操作。这些操作在通常称作“无菌中心”或“无菌工艺”区中进行。该区域至关重要，因为产品在容器内不再进行处理并且产品易于受污染，因此，为保证质量，特别是产品无菌，在实际操作中直接接触的环境应具有最高的质量。环境质量的—个方面是空气中微粒含量。微粒非常重要，从物理学方面而言，微粒可以进入产品中使产品污染；或从生物学方面而言，微粒可成为微生物的载体。因此，减少空气中微粒含量和有效地去除存在的微粒很重要。已灭菌容器／密封件和灌装／密封操作直接接触的空气的可以接受的微粒质量是：在离工作台不超出1ft处和灌装／密封操作时气流的上流处测量，每立方英尺空气中含0.5μm或大于0.5μm的微粒数量不得超过100个(100级)。有些粉末灌装操作可以产生大量的粉末微粒，但从其性质而言没有造成污染的危险。在这些情况下，在lft距离内测定空气质量不可行，并且更不能区分影响产品质量的空气污染物和粉尘微粒的“背景噪音”水平。在这些场合下，产品接触的空气的取样尽可能代表外来微粒污染的真实水平，这—点很重要。在关键区域内，必须有使用高效过滤器过滤的层流空气供应，该空气具有足够从灌装／封闭区内去除微粒的速度。尽管在操作产生大量尘粒或设备的构造于扰层流处也需要较高速度，但正常情况下，90ft／分±20%的速度是足够的。空气也应具有高度的微生物学质量要求。每10ft3不多于—个菌落形成单位的发生率是可以达到的和理想的。在灌装／封闭操作附近，空气不是需要具有高的微粒和微生物质量的唯—气体。接触产品、容器／密封件或产品接触的表面的其他气体，如N2和CO2(例如冲洗或复盖)也应经过无菌过滤。此外，压缩空气应无可检测到的油蒸汽。关键区域相对于邻近的洁净要求较低的区域，应有正压差。可接受的压差为0.05inH2O。控制区控制区是准备未灭菌产品、加工过程中的物料和容器／密封件的区域，是第二类重要的环境控制区。它包括组件混合区和组件、加工过程中的物料、药品和经最后冲洗的与药品接触的设备、容器／密封件的表面暴露在工厂环境中的区域。为了降低最终产品中微粒污染物的水平和控制随后进行灭菌的物品及组件的微生物含量(生物负荷)，这—环境应具有高的微生物和微粒质量要求。工作期间在暴露物品的附近测量时，如果每立方英尺中0.5μm和大于0.5μm的尘粒数不高于100000(100000级)，该控制区中空气的微粒质量—般认为是可以接受的。可接受的微生物质量为每10ft3中菌落形成单位不多于25个。为了保持控制区内空气质量，获得足够的空气流，并相对于邻近非控制区保持正压差非常重要。在这点上，气流应达到每小时至少换气20次，并且压差—般说来至少为0.05inH2O(所有门均关闭)。当门打开时，外向气流应足以使污染的侵入减至最低限度。控制区内也可以使用周围空气以外的气体。如通入控制区内，这种气体应具有与周围空气相门同的质量。压缩空气应无可检测到的油蒸汽。除这些生产区外，对有些设备也应提供高质量的过滤空气。设备中的空气与已灭菌的物料，或微生物和微粒含量均低的物料相接触处尤为重要。例如，除菌过滤器应用于冷冻干燥器真空间歇和热空气灭菌器的通风口处，以确保与已灭菌产品接触的空气是无菌的。同样，进入盛装已灭菌液体的常压容器中的空气也应是经过过滤的。用于盛装具有高度的微生物学的质量要求的物料贮罐内的空气也应是经过过滤的，并且过滤器应是干燥的，以防止随后堵塞凝聚，或微生物生长而弄湿(有两种方法可以达到这些要求，给过滤器供热和使用疏水性过滤器)。对这些空气过滤器定期进行完整性检测是重要的。保持空气质量的合格系统包括检测高效过滤器的完整性。为检查密封垫圈周围、框架之间或过滤介质间的泄漏情况，装置首次安装时，应先进行完整性检测。此