肺动脉高压的药物治疗

肺动脉高压的药物治疗温州医学院附属医院张怀勤支持治疗抗凝治疗利尿剂氧疗地高辛支持治疗CⅡb相关性肺动脉高压患者应口服抗凝治疗CⅡb有房性快速心律失常的患者使用地高辛降低心室率BⅡa特发性、遗传性以及食欲抑制剂所致肺动脉高压患者应口服抗凝治疗CⅠPO260mmHg的患者需长期氧疗CⅠ有右心衰及液体潴留的患者使用利尿剂证据级别推荐级别说明Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertension特异性药物治疗钙通道阻滞剂前列环素类似物内皮素受体拮抗剂5型磷酸二酯酶抑制剂新型药物CCB的长期反应急性血管扩张试验阳性¾mPAP下降≥10mmHg¾PAP绝对值≤40mmHg¾CO升高或不变长期反应阳性¾WHO肺高压功能分级I-II¾正常或接近正常的肺循环血流动力学12个月的CCB治疗McLaughlinVV,etal.JACC.2009;53:1573-619肺动脉高压的治疗途径HumbertMetal:NEngJMed2004;351:1425-1436前列环素类似物•依前列醇FLOLAN输液泵注（经典药物）•伊洛前列素万他维吸入•贝前列素•曲前列素依前列醇•商品名：FLOLAN•1992年首个靶向药物，短期及长期疗效确切•半衰期很短，仅能通过微量输液泵静脉给药•初始剂量2-4ng/kg/min，逐渐加量，维持剂量20-40ng/kg/min•严重不良事件包括输液器故障，局部感染，导管阻塞及脓毒血症依前列醇改善依前列醇改善IPAHIPAH患者患者6MWD6MWDBarstBarstR,RubinLJ,etal:NewR,RubinLJ,etal:NewEnglEnglJMed1996;334:296JMed1996;334:296--301301-29Epoprostenol(n=41)BL=315mMedianchangefrombaseline(meters)--2020--10100010102020--303030304040Conventional(n=40)BL=270mP=0.00231依前列醇改善了硬皮病患者的依前列醇改善了硬皮病患者的6MWD6MWDBadeschBadeschDetal.AnnInternMed2000;132:425Detal.AnnInternMed2000;132:425--434434Medianchange(meters)Medianchange(meters)--4040--2020002020404060608080Conventional(n=55)Conventional(n=55)BL=240.0mBL=240.0mEpoprostenolEpoprostenol(n=56)(n=56)BL=271.5mBL=271.5m-7.0-14.0-36.013.348.5*63.5**p0.003Week1Week1Week6Week6Week12Week12依前列醇对依前列醇对IPAHIPAH预后的改善预后的改善SitbonOetal.JAmCollCardiol.2002;40:780-788.No.atrisk17812985573621731IVepo135593420114221Hist.controlCumulativesurvivalMcLaughlinVVetal.Circulation.2002;106:1477-1482.1Months0.80.60.40.20IVepoprostenol(n=178)Historicalcontrol(n=135)01224364860728496108120MonthsExpectedObserved(n=162)***20406080100%Survival061218243036*p0.001p0.0001伊洛前列素•商品名：万他维(伊洛前列素,非依前列醇)•稳定的前列环素类似物，可雾化吸入，静脉及口服给药•吸入伊洛前列素可快速降低肺血管阻力，增加心输出量•吸入用伊洛前列素可适用于WHO心功能III-IV级患者及肺高压危象的抢救和治疗•一般耐受性较好，常见的副作用包括脸红及下颌疼痛,每日每日6～9次吸入依从性较差贝前列素•口服活性的前列环素类似物•空腹吸收,30分钟后达峰浓度•单用贝前列素治疗肺动脉高压的短期疗效肯定联合治疗：贝前列素+西地那非[1]•最常见的副作用是头痛、颜面潮红、下颌疼痛及腹泻[1]IkedaD,etal.JCardiovascPharmacol.2005;45(4):286-9曲前列素•一种新型的三苯环前列环素类似物，国内尚未上市•皮下注射、静脉泵入、雾化吸入和口服等多种给药方式•短期及长期疗效均得到证实•口服剂型目前仍在进行III期临床试验双重内皮素受体拮抗剂----波生坦•对内皮素受体ETA和ETB均有作用•是唯一有儿童适应症的肺动脉高压治疗药物•显著改善PAH患者运动耐量、WHO心功能分级以及血流动力学指标，耐受性良好•肺动脉高压心功能Ⅱ和III级为首推，IV级首推静脉注射FLOLAN(国内没有，一年费用为15万欧元）双重内皮素受体拮抗剂----波生坦•用法是初始剂量62.5mgbid，连用4周后加量至125mgbid维持治疗，口服•治疗期间每月监测1次肝功能•一年费用人民币6~8万，一盒19980元/盒，一盒56片，40kg~20kg减半量，20kg~10kg再减半量，10kg再继续减半量到达临床恶化的时间到达临床恶化的时间ChannickRetal.2001.RubinLetal.2002.Percentevent-freeTime(weeks)0481216202428p0.015075100波生坦125/250mgbid安慰剂p0.010p=0.035075100014469142683110141631386210348257133波生坦125mgbid安慰剂211121117121102181246121PilotBREATHE-1波生坦对生存率的影响波生坦对生存率的影响061218243036Months:0102030405060708090100Eventrate/year(exponential):5.5%%ofevent-freepatientsPredicted(NIH)ObservedMcLaughlinetal:EurRespJ,2005波生坦对肺动脉高压各亚组患者的影响波生坦对肺动脉高压各亚组患者的影响1.McLaughlinVV,etal.ERJ2005.2.RubinLJ,etal.NEJM2002.3.ChannickRN,etal.Lancet2001.4.GabbayE,etal.ATS2004.5.GalièN,etal.JACC2003.6.Denton,etal.ESWI2005.7.SitbonO,etal.AJRCCM2004.8.BenzaRL,etal.ISHLT2003.9.ChristensenDD,etal.AmJCardiol2004.10.SitbonO,etal.ESC2004.11.RosenzweigEB,etal.JACC2005.12.BarstRJ,etal.ClinPharmacolTher2003.PAHPAHsubsub--groupgroupParametersParametersImpactofImpactofbosentanbosentanReferenceReferenceIPAHIPAHLongLong--termoutcome,timetoclinicalworsening,termoutcome,timetoclinicalworsening,66--MWD,MWD,haemodynamicshaemodynamics,WHOFC,,WHOFC,QoLQoL,,echocardiographicechocardiographicparametersparameters++11––55PAHPAH--SScSScLongLong--termoutcome,timetoclinicalworsening,termoutcome,timetoclinicalworsening,66--MWD,WHOFCMWD,WHOFC++66PAHPAH--HIVHIV66--MWD,WHOFC,MWD,WHOFC,haemodynamicshaemodynamics,,QoLQoL,,echocardiographicechocardiographicparametersparameters++77PAHPAH--CHDCHD66--MWD,WHOFC,MWD,WHOFC,haemodynamicshaemodynamics++88––1010ChildrenChildrenLongLong--termoutcome,termoutcome,haemodynamicshaemodynamics++11,1211,12选择性内皮素受体单拮抗剂•西他生坦：STRIDE1and2[1,2]IPAHCTD-PAHCHD-PAH100mgqd，肝功能异常发生率3-5%与华法林有相互作用，华法林需减量没有上市•安立生坦：ARIES1and2[3]IPAHCTD-PAHHIV感染相关性PAH5mgqd10mgqd，肝功能异常发生率0.8-3%国内没有上市[1]BarstRJ,etal.AmJRespirCritCareMed2004;169:441–7.[2]BarstRJ,etal.JAmCollCardiol2006;47:2049–56[3]GalieN,etal.Circulation2008;117:3010–19.5型磷酸二酯酶抑制剂•西地那非•伐地那非•他达那非•我国目前尚未批准该类药物治疗肺动脉高压的适应证西地那非•许多非对照研究提示西地那非80mgtid在IPAH、CTD和CHD相关PAH及CTEPH患者中有良好效果[1-3]•FDA批准的剂量为20mgtid，西地那非的注册SUPER-1研究中使用80mgtid才显示有效果•西地那非副作用大多为与扩张血管相关（头痛、脸红、鼻出血）、体循环压力降低[1]BhatiaSetal.MayoClinProc2003;78:1207-13[2]MichelakisED,etal.Circulation2003;108:2066-9[3]GhofraniHA,etal.AmJRespirCritCareMed2003;167:1139-41SUPERSUPER--11SMSM研究研究————6MWD6MWD-30-20-10010203040506070Week4Week8Week12Changefrombaseline(m)placebosildenafil20mgsildenafil40mgsildenafil80mgGalieetal,NEngJMed2005SUPERSUPER--11SMSM研究研究————PVRPVR-400-300-200-1000100200Changefrombaselineatweek12(dyne.s/cm5)Galieetal,NEngJMed2005伐地那非•推荐伐地那非治疗剂量为5mgqd,持续2～4周后加量为5mgbid•我国研究首次证实伐地那非可有效改善肺动脉高压患者的运动耐量、心功能分级以及血流动力学指标，并且耐受性良好•目前没有上市伐地那非他达那非•每日服用1次的选择性5型磷酸二酯酶抑制剂•PHIRST研究显示他达那非在40mgqd的剂量时可以改善患者的活动耐量、症状、血流动力学和到达临床恶化时间[1][1]Galie`N,etal.Circulation2009;119:2894–2903.药物治疗原则BAS(E/B)and/orlungtransplant(E/B)InadequateclinicalresponseCombinat