2014中国缺血性卒中二级预防指南解读

2014中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南解读自《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010》发布以来，卒中二级预防领域新增丰富循证证据，世界各国指南相继更新，我国指南也在2010版基础上也进行了更新……Stroke2014;45(7):2160-236;IntJStroke.2015;10(3):282-91;中华神经科杂志2015;48(4):258-2732014指南*：推荐强度与证据等级标准*中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014推荐强度治疗推荐诊断推荐Ⅰ类基于A级证据或专家高度一致的共识A级证据多个随机对照试验（RCT）的荟萃分析或系统评价；多个RCT或1个样本量足够的RCT（高质量）A级证据多个或1个样本量足够，采用了参考（金）标准、盲法评价的前瞻性对列研究（高质量）Ⅱ类基于B级证据和专家共识B级证据至少一个较高质量的RCTB级证据至少1个前瞻性队列研究或设计良好的回顾性病例对照研究，采用了金标准和盲法评价（较高质量）Ⅲ类基于C级证据和专家共识C级证据未随机分组但设计良好的对照试验，或设计良好的队列研究或病例对照研究C级证据回顾性、非盲法评价的对照研究Ⅳ类基于D级证据和专家共识D级证据无同期对照的系列病例分析或专家意见D级证据无同期对照的系列病例分析或专家意见中华神经科杂志2015;48(4):258-273；中华神经科杂志2015;48(4)::246-257内容提要抗血小板治疗推荐意见的解读血压管理推荐意见的解读新增章节“指南指导的二级预防药物依从性”的解读非心源性缺血性卒中或TIA二级预防：2014指南抗血小板药物推荐意见的“变”与“不变”中华神经科杂志2015;48(4):258-273;中国医学前沿杂志2011;3(3):84-93指南推荐意见编号推荐意见与2010指南比较1给予抗血小板药物而非抗凝药物预防卒中复发及其他心血管事件的发生不变2阿司匹林/氯吡格雷单药首选的推荐不变替代治疗药物的推荐新增个体化选择的推荐不变3特殊人群的双抗治疗推荐新增456不推荐长期应用双抗不变一、关于“阿司匹林/氯吡格雷单药首选”的推荐意见及解读2014指南推荐意见：阿司匹林(50-325mg/d)或氯吡格雷(75mg/d)单药治疗均可以作为首选抗血小板药物（I类推荐，A级证据）。阿司匹林单药抗血小板治疗的最佳剂量为75-150mg/d。基于以下两点：阿司匹林和氯吡格雷在我国临床应用较多抗血小板治疗的证据充分，已得到临床医生的广泛认可和熟练运用指南未再对阿司匹林和氯吡格雷的循证证据做详细介绍，只是再次肯定了它们的首选地位。中华神经科杂志2015;48(4):258-273二、关于新增“替代药物”的推荐意见及解读2014指南推荐意见：阿司匹林(25mg)+缓释型双嘧达莫(200mg)2次/d或西洛他唑(100mg)2次/d，均可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代药物（II,B）鉴于西洛他唑的两项研究CASISP和CSP2结果，西洛他唑在预防血管性事件发生方面不劣于阿司匹林，且不增加出血风险；但西洛他唑组较阿司匹林组停药率更高，且头痛、头晕和心动过速不良反应率也更高。指南对西洛他唑作了“阿司匹林和氯吡格雷替代药物”的推荐西洛他唑并未得到2014美国AHA/ASA二级预防指南所推荐中华神经科杂志2015;48(4):258-273;Stroke2014;45(7):2160-236三、关于“个体化选择”的推荐意见及解读2014指南推荐意见1：抗血小板药物应在患者危险因素、费用、耐受性和其他临床特征基础上进行个体化选择（I,C）依据个体化选择原则，以下人群应用氯吡格雷可能获益更多：曾发生过缺血性卒中、心梗、接受过心脏搭桥术、合并多血管床病变、合并糖尿病的缺血性卒中患者2,3,4消化道出血高风险患者（包括有胃炎、消化道溃疡、胃肠道出血病史的患者和正在接受抗幽门螺杆菌治疗的患者）5阿司匹林过敏或不耐受的患者5哮喘或COPD患者5接受阿司匹林治疗后仍发生缺血性卒中的患者61.中华神经科杂志2015;48(4):258-273;2.Stroke2004;35(2):528-32;3.ArchInternMed.2004;164:2106-2110；4.AmJCardiol.2002;90(6):625-8;5.ArchArchMedRes.2011;42(6):443-50;6.BMJOpen.2014;4(12):e006672四、双联抗血小板治疗新增多项循证证据近10年来，相继发表了多项双联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）应用于缺血性卒中/TIA二级预防的研究结果……这些研究让人们重新认识了双联抗血小板治疗在缺血性卒中/TIA二级预防中的地位，国际指南也因此修改了对双联抗血小板治疗的推荐意见；这同样也影响着中国指南……Stroke2014;45(7):2160-236;2007年FASTER研究：提示轻型卒中/TIA患者早期双联抗血小板治疗有降低卒中再发风险的趋势，且未增加出血风险10.80%7.10%0%2%4%6%8%10%12%阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷90天卒中再发风险绝对风险度降低-3.8%；95%CI:9.4-1.9%P=0.19主要终点：90天卒中再发风险一项随机对照、2×2析因设计研究，共纳入392例轻型卒中/TIA患者，在症状发生24h内所有患者均给予阿司匹林81mg（如未服用过阿司匹林，给予起始负荷剂量162mg)，直至研究结束；另外，随机给予氯吡格雷（起始负荷剂量300mg+之后75mg）或安慰剂；给予辛伐他汀或安慰剂，治疗90天。但研究最终因入组过于缓慢而提前终止，未能得出确定性结论。LancetNeurol2007;6:961969安全性终点：出血风险风险差异[95%CI]P值颅内出血1%[-0.4to2.4]0.5颅外出血重度中度轻度0.5%[-0.5to1.5]1%[-0.4to2.4]0.5%[-0.5to1.5]1.00.51.02013年CHANCE研究NEnglJMed.2013;369(1):11-9.研究设计：一项多中心（中国的114家中心）、随机、双盲、安慰剂对照试验纳入人群：发病在24h内的高危TIA患者（ABCD2≥4）和轻型卒中患者（NIHSS≤3）研究终点：主要终点——90天卒中事件（缺血或出血性）；次要终点——90天新发血管事件发生风险给药方案：Day1Day2-21Day22-90氯吡格雷+阿司匹林组氯吡格雷300mg+阿司匹林75-300mg氯吡格雷75mg+阿司匹林75mg氯吡格雷75mg+安慰剂阿司匹林组阿司匹林75-300mg+安慰剂阿司匹林75mg+安慰剂阿司匹林75mg+安慰剂轻型卒中/TIA患者早期、短期双联抗血小板治疗较阿司匹林显著降低终点事件风险，且未增加出血风险NEnglJMed.2013;369(1):11-9.主要终点：90天卒中事件（缺血或出血性）HR:0.69(95%CI0.58-0.82)，P0.001HR：0.68(95%CI:0.57-0.81)，P0.001无卒中复发生存率无新发血管事件生存率次要终点：90天新发血管事件发生风险安全性终点ASA(N=2,586)氯吡格雷+ASA(N=2,584)风险比(95%CI)P值出血*重度0.2%0.2%0.94(0.24-3.79)0.94中度0.2%0.1%0.73(0.16-3.26)0.68轻度0.7%1.2%1.57(0.88-2.79)0.12*GUSTO定义的出血：重度出血定义为致死性出血事件或颅内出血或其他出血导致血流动力不足而需要输血或血液替代品，使用缩血管药物或外科干预。中度出血定义为需要输血但出血未导致血流动力不足而需要进行干预。基于CHANCE研究证据，2014版指南新增推荐建议2014指南推荐意见：发病在24h内，具有卒中高复发风险(ABCD2评分≥4分)的急性非心源性TIA或轻型缺血性卒中患者(NIHSS评分≤3分)，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21d（I,A），但应严密观察出血风险。此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性卒中长期二级预防一线用药（I,A）中华神经科杂志2015;48(4):258-2732013年CLAIR研究亚组：双联抗血小板降低颅内动脉狭窄患者微栓子阳性率显著优于阿司匹林单药IntJStroke.2013;8(8):663-8.CLAIR研究是一项随机、对照、开放标签、结局盲法评定的多中心研究（中国、新加坡、马来西亚和泰国），此亚组分析共纳入70例颅内大动脉狭窄患者（接受药物治疗前7天内发生缺血性卒中或TIA），并且TCD监测发现有微栓子信号，随机接受连续7天阿司匹林+氯吡格雷（N=34）或阿司匹林单药（N=36）治疗，主要终点事件为治疗后微栓子信号变化情况。52.9%61.1%33.3%51.4%19.4%44.4%0%20%40%60%80%阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林单药基线第2天第7天RRR56.5%,P=0.029治疗7天的栓子阳性患者比例1.NEnglJMed.2011;365(11):993-1003.2..Lancet.2014;383(9914):333-41..两组药物治疗方案相同，包括2-3：•阿司匹林325mg/d+氯吡格雷75mg/d治疗90天危险因素管理：•主要危险因素：血压SBP＜140mmHg(糖尿病130mmHg)，LDL-C＜70mg/dL•次要危险因素：HbA1c＜7%，非HDL-C＜100mg/dl，戒烟、控制体重（BMI＜25kg/m2）、运动（每周至少进行中等强度锻炼30分钟）术者及支架选择：该研究中支架使用wingspan支架，PTAS由神经介入医生完成，需具备连续20例血管成形术和支架置入术经验，且至少3例使用wingspan支架系统2011年SAMMPRIS研究一项多中心、随机、对照研究（美国：50个中心）支架置入术＋药物治疗组（N=224）强化内科治疗组（N=227）主要复合终点事件•入组30天内卒中或死亡、血运重建后30天内卒中或死亡、31天至随访结束的缺血性卒中2•N=451•年龄：30~80岁•入组前30天内发生TIA或非致残性卒中，血管造影确诊颅内大动脉直径狭窄为70%~99%1-21：1研究设计预期随访1-3年（平均32.4个月）强化内科治疗组主要终点事件发生率显著低于支架置入组，且大出血发生率显著更低Lancet.2014;;383(9914):333-41.主要终点事件累积发生率（%）随访时间（月）支架置入组药物治疗组主要终点：入组30天内卒中或死亡、血运重建后30天内卒中或死亡、31天至随访结束的缺血性卒中8.0%9.8%13.1%13.0%0.9%2.4%3.5%4.0%0%2%4%6%8%10%12%14%30天1年2年总体支架置入组药物治疗组P=0.0009任何大出血事件发生率主要终点事件大出血事件基于SAMMPRIS研究证据，2014版指南新增推荐建议2014指南推荐意见：发病30d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率70%-90%）的缺血性卒中或TIA患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90d（II,B）此后阿司匹林或氯吡格雷单用均可作为长期二级预防一线用药（I,A）中华神经科杂志2015;48(4):258-273然而，MATCH、CHARISMA和SPS3研究均提示：长期双抗治疗增加出血风险而不减少复发风险纳入人群对比药物随访时间主要终点出血风险2004年MATCH研究13个月内发生缺血性卒中/TIA的高危患者阿司匹林+氯吡格雷vs.氯吡格雷18个月两组无差异双抗组大出血风险显著更高2007年CHARISMA研究25年内发生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有症状的外周动脉疾病患者阿司匹林+氯吡格雷vs.阿司匹林28个月两组无差异双抗组中等程度出血风险显著更高2014年SPS3研究3180天内症状性腔梗患者阿司匹林+氯吡格雷vs.阿司匹林3.4年两组无差异双抗组大出血风险显著更高1.Lance