肾素-血管紧张素系统药XXXX48

作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物（RAAS）九江学院医学院药理教研室李雪芹Tel:13803568666血管紧张素原激肽原肾素激肽释放酶血管紧张素Ⅰ缓激肽(血管舒张外周阻力↓)⑴ACE→血管紧张素Ⅱ→心血管重构无活性物⑵（ＡＴ１一Ｒ）血管平滑肌肾上腺皮质（分泌醛固酮）增殖收缩水钠潴留外周阻力↑血压↑肾素：蛋白水解酶，由肾入球小动脉旁细胞合成、储存、释放。调控途径：①远曲小管致密斑：NaCl↓→肾素↑②肾内压力感受器：肾内压力↓→肾素↑③球旁细胞β1受体：交感神经兴奋，激动β1受体→肾素↑血管紧张素原：球状糖蛋白，452个氨基酸，肝内合成，在肾素作用下，血管紧张素原的氨基端水解生成10肽化合物血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）。血管紧张素转化酶(ACE)：激肽酶Ⅱ，非特异性酶,分布广泛，含1277个氨基酸,ACE在AngⅠ的羧基端处切去两个氨基酸（组氨酸-亮氨酸），使AngⅠ转化为8肽化合物AngⅡ。ACE还能降解缓激肽血管紧张素肽：AngⅠ、AngⅡAngⅠ转化为AngⅡ有两个途径：ACE、食糜酶血管紧张受体：AT1、AT2肾素-血管紧张素系统的功能RAS的功能主要通过AngⅡ实现AngⅡ对多种器官组织功能有重要影响改变外周阻力改变外周阻力改变肾功能改变心血管结构直接收缩血管，增加外周阻力，升高血压。对心脏发挥正性肌力和正性频率作用.促进醛固酮的释放，增加水钠潴留，促进心肌间质纤维化促生长因子：A增加原癌基因的表达，如c-fos,c-junB增加生长因子的表达和释放，如VEGF，bFGFC增加细胞外基质蛋白的合成，如胶原，纤连蛋白等AngII的主要作用及其机制快速升压反应慢升压反应心血管肥厚与重构血管紧张素原激肽原肾素激肽释放酶血管紧张素Ⅰ缓激肽(血管舒张外周阻力↓)⑴ACE→血管紧张素Ⅱ→心血管重构无活性物⑵（ＡＴ１一Ｒ）血管平滑肌肾上腺皮质（分泌醛固酮）增殖收缩水钠潴留外周阻力↑血压↑作用于RAS的药物1ACE抑制药2AT1受体阻断药血管紧张素转化酶抑制药Captopril是第一个口服有效，用于临床的ACE抑制药。目前临床应用的有17种，在研的有80余种，自81年用于临床以来，ACE抑制药已成为临床治疗高血压、慢性心功能不全等心血管疾病的重要药物和基础用药。一、化学结构与分类三个结合位点：离子键、氢键、Zn2+一、化学结构与分类与Zn2+结合的是巯基（SH）：卡托普利与Zn2+结合的是羧基（COO-）：依那普利、雷米普利与Zn2+结合的是次磷酸基（POO-）：福辛普利含羧基及次磷酸基的ACE抑制药与Zn结合牢固，作用强、持久二、药理作用与作用机制1.抑制ACE酶：阻止Angп的生成及其作用：取消Angп收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压的作用→外周阻力↓、醛固酮↓。2.抑制ACE酶：逆转和阻止心血管病理性重构。3.抑制ACE酶：保存缓激肽的活性：缓激肽能激活B2受体→激活磷脂酶→IP3→激活NO合酶→NO。IP3、NO可舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。4.抑制交感神经递质的释放：卡托普利能使Angп的生成减少，可减弱Angп对交感神经冲动的易化作用。（减少外周去甲肾上腺素神经递质的释放）5.保护内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用：ACE抑制药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促进NO及PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。AngⅡ加速动脉粥样硬化病变进程。ACE抑制药能延缓其动脉粥样硬化病变的进程。作用可能与其降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关6.抗心肌缺血与心肌保护作用：动物实验，可能与激肽B2受体有关。7.对胰岛素敏感性的影响：此作用与AngⅡ无关，推测可能与缓激肽，因氯沙坦无此作用。三、临床应用1.高血压：可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。（基础用药）多数ACE抑制药的作用维持时间较长，一般只需一日服药一次。24小时动态血压检测资料表明，多数ACE抑制药能平稳降压。降压时的特点1.在降压时不引起反射性心率增快;2.直立性低血压也少见;3.不出现水钠潴留现象；4.不易产生耐药性;5.逆转心血管重构，保护靶细胞；尽管不同的ACE抑制药，作用强度、降压作用出现的快慢、作用维持时间可不同，但多数ACE抑制药的作用维持时间较长，能平稳降压。【临床应用】2.充血性心力衰竭：卡托普利用于充血性心力衰竭是有效和安全的治疗药物，能降低充血性心力衰竭病人的死亡率。（基础用药）SAVE（1992）即生存与心室扩大试验。无症状而射血分数≤40%的CHF患者，在心肌梗死3~16天后随机分为给卡托普利组（1115例）和对照组(1116例)，随访42个月。结果：对照组病死率25%，卡托普利组为20%，降低约19%。卡托普利组的再住院率减少22%。能达到降低病死率这一治疗的最终目标。能逆转左室肥厚、抑制心血管的“重构”，改善心功能，增加心输出量。抑制和逆转心血管重构的药效学观察长期用药能抑制和逆转心血管重构，减轻左室重量，改善心肌硬度及心脏的收缩和舒张功能，增加冠状动脉血流量；降低动脉壁中层的厚度，从而增加动脉的顺应性和改善组织的血流动力学。ACE抑制药治疗CHF的临床应用与评价ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚降低病死率。故现已广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗CHF的基础药物。【临床应用】3.心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血-再灌注损伤和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期应用卡托普利，能改善心功能和降低死亡率。【临床应用】4.治疗糖尿病性肾病和其他肾病：其保护肾脏的作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果。此作用也与缓激肽有关。四、不良反应1.首剂低血压：以卡托普利为例，3.3%的病人首次服用5mg后动脉压降低30%以上。2.咳嗽：5-20%干咳，女性多见，与剂量无关与缓激肽在肺内堆积有关。3.高血钾：4.低血糖：与增强胰岛素的敏感性有关。【不良反应】5.肾功能损伤：ACEI可舒张肾出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后可消失。6.妊娠：妊娠中、后期致畸等7.血管神经性水肿：0.1%-0.2%，与缓激肽有关。8.含-SH化学结构的ACEI的不良反应：卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等。。卡托普利：吸收受胃肠道中食物的影响较为显著，餐前1h服用，t1/22-3h依那普利：口服4-6h达高峰，作用维持24h以上目前应用的ACE抑制药除卡托普利和赖诺普利外，其余均为前体物质（起效慢）血管紧张素转化酶抑制药的体内过程血管紧张素II受体（AT1–R）拮抗药氯沙坦（洛沙坦，Losartan）循环和局部组织中的ACEAngIAngII血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留促进食糜酶(chymases)AT1促进AngIAngIIAT1拮抗药治疗心衰的作用机制拮抗药AT1受体阻断药与ACE抑制药比较相同点：药理作用相同，都是阻断RAS系统。不同点：1.作用范围更广更强：对所有途径的AngⅡ都有阻断作用。因为AngⅡ生成途径除ACE途径外，还存在非ACE途径，ACE抑制药对非ACE途径（如食糜酶）无作用。但无ACEI的缓激肽—NO途径的心血管保护作用以及胰岛素增敏作用。2.不良反应更少：不容易引起刺激性的干咳。ACE抑制药使体内缓激肽积聚，缓激肽在肺部积聚是引起干咳的重要因素。。AT1受体阻断药ACE抑制药AT1受体与AngII竞争与受体的结合无影响ACE无影响直接抑制血浆肾素水平增加增加血浆AngII水平增加降低缓激肽无影响增加干咳－，不改变＋，引起ACE抑制药与AT1受体阻断药的比较思考题1.ACEI类药物的药理作用有哪些?2.AT1-R阻断药与ACEI类药物相比较有何异同?