胆碱受体激动药与阻断药

第6章胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药(Cholinoceptoragonistsandantagonists)中南大学药学院药理学系陈小平2010年9月第一节胆碱受体激动药Cholinoceptoragonists:drugsthatactoncholinergicreceptorsitesandexhibittherapeuticeffectsbymimickingtheactionsoftheneurotransmitteractycholine(ACh);Directactingcholinomimeticdrugs(直接作用的拟胆碱药);IncludeM-andN-cholinoceptoragonists,M-cholinoceptoragonists,andN-cholinoceptoragonists.胆碱受体激动药分类M、N胆碱受体激动药如乙酰胆碱、醋甲胆碱和卡巴胆碱；M胆碱受体激动药如毛果芸香碱；N受体激动药如烟碱、洛贝林。一、M、N胆碱受体激动药Acetylcholine(ACh)：胆碱能神经递质，由胆碱和乙酰辅酶A合成，现已人工合成；胆碱酯类季胺化合物；性质不稳定，易被AChE水解；不易透过血脑屏障；选择性低，作用广泛，副作用多；仅作为工具药应用。CH3OCH2CH2NCH3CH3CH3O+药理作用及作用机制1.M样作用：小剂量激动M受体，兴奋胆碱能神经节后纤维心血管系统：负性肌力、负性频率、负性传导，血压降低（内皮依赖性，促进NO释放）；平滑肌：胃肠道、泌尿道、支气管和子宫等平滑肌兴奋，胃肠张力，大剂量出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，促进排尿；腺体：泪腺、气管和支气管腺体、消化腺、汗腺分泌；眼：瞳孔缩小，眼内压下降，调节痉挛；2.N样作用：大剂量激动NN受体，胃肠道、膀胱等平滑肌收缩，腺体分泌，小血管收缩，BP，骨骼肌收缩。醋甲胆碱（methacholine）AChE水解慢，作用时间较ACh长，具有选择性M样作用。小剂量使BP，心率。用于口腔黏膜干燥症。禁用于支气管哮喘、甲状腺功能亢进、冠状动脉缺血和溃疡病患者。卡巴胆碱（carbacholin）不被AChE水解，作用时间长，直接激动M和N受体。不良反应多，仅局部应用于青光眼。禁忌证同醋甲胆碱。二、M受体激动药•毛果芸香碱（pilocarpine）•又名匹鲁卡品•南美洲灌木pilocarpus植物叶子中提取的生物碱（一）作用机制和药理作用直接激动M受体，产生M样作用，对眼睛和腺体作用最明显1．腺体分泌明显增加：汗腺、唾液腺最明显正常：唾液腺分泌40~50ml/h实验：唾液腺分泌增加至350ml/h2．眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛（1）缩瞳瞳孔括约肌：受动眼神经的副交感纤维（胆碱能神经）支配，兴奋时瞳孔括约肌向中心收缩，瞳孔缩小;瞳孔开大肌：受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。毛果芸香碱兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔括约肌向中心收缩，瞳孔缩小。AchNAaRMR括约肌胆碱能神经开大肌去甲肾上腺素能神经（2）降低眼内压房水可使眼球内具有一定压力，称眼压。房水的产生及回流眼内压升高的原因:房水生成增加房水流通受阻降低眼内压的方法:减少房水生成疏通房水毛果芸香碱的作用:改善房水流通收缩瞳孔括约肌，使虹膜拉向中央，致使前房角间隙扩大，房水易经滤帘流入巩膜静脉窦而进入血循环，使眼压降低。晶状体虹膜睫状体小梁网（滤帘）角膜前房巩膜静脉窦（3）调节痉挛：视远物模糊，视近物清楚•眼调节作用：通过晶状体曲度的变化，使物体成像于视网膜上，看清物体的作用。•晶状体富有弹性，受悬韧带的牵拉，维持在较为扁平的状态；•悬韧带受睫状肌控制，动眼神经兴奋时，睫状肌向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带松弛，晶状体变凸；睫状肌松弛时，悬韧带拉紧，晶状体变凹。毛果芸香碱：激动M受体，使睫状肌向瞳孔中心方向收缩，导致悬韧带松弛，晶状体自行变凸，屈光度增加，视远物不清，视近物清楚，导致近视，此作用称为调节痉挛。（二）临床应用1.治疗青光眼滴眼时压迫内眦，避免药物吸收•青光眼：以眼压增高为主要特征的综合性疾病，眼压持久地显著增高可致视乳头损害，引起不可逆的失明。•主要特征：高眼压、视乳头萎缩、视野缺损、视力下降。青光眼分闭角型和开角型两种类型闭角型：前房角间隙狭窄，房水回流不畅，年龄50~70岁最多。•主要症状：剧烈眼痛，同侧头痛，伴恶心呕吐等。•治疗效果：毛果芸香碱效好开角型：前房角间隙不狭窄，可能由于小梁网及巩膜静脉窦阻滞。•主要症状：早期轻，眼压不稳定，渐增高。•治疗效果：毛果芸香碱早期有一定疗效。可能通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管以及睫状肌收缩后，小梁网结构发生改变而降低眼压。•毛果芸香碱闭角型首选，开角型早期有效。2.虹膜炎：单独禁用；与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。3.解救阿托品中毒：为阿托品拮抗剂。（三）不良反应全身给药或频繁滴眼，可因过量吸收引起流涎、恶心、呕吐、视力模糊、头痛和小支气管痉挛等。滴眼时应压迫内眦部，避免经鼻泪管流入鼻腔吸收。毛果芸香碱药理作用小结1.作用机制：直接兴奋MR，产生M样作用2.对眼睛的作用：缩瞳、降低眼压、调节痉挛。主要用于青光眼。与扩瞳药交替用也可治疗虹膜睫状体炎。全身用药可抢救阿托品中毒。三、N受体激动药烟碱（nicotine）•烟叶(tobacco)的主要成分，临床上无实用价值，但毒理学意义重要。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg，一支卷烟约含半个致死量的烟碱(20~30mg)。药理作用：•兴奋N1受体•兴奋N2受体•长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。第二节胆碱受体阻断药根据对M和N受体选择性的不同，分为M受体阻断药（如阿托品、哌仑西平等）和N受体阻断药（如美加明、筒箭毒碱、琥珀胆碱等）。按用途的不同，可分为平滑肌解痉药、中枢性抗胆碱药、神经节阻断药和骨骼肌松弛药。M受体阻断药阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱；阿托品类生物碱半合成衍生物：合成扩瞳药：后马托品、托吡卡胺等合成解痉药：溴丙胺太林、奥芬溴酸、贝那替秦等合成的选择性M1受体阻断药：哌仑西平。一、阿托品类生物碱CCH2OHHCHNCH3OCO阿托品CCH2OHHCHNCH3OHOCO山莨菪碱CCH2OHHCHNCH3OOCO东莨菪碱CCH2OHOHCHNCH3OOCO樟柳碱阿托品（atropine）•由托品酸与莨菪碱形成的酯。•颠茄、洋金花、莨菪等植物中提取的生物碱，为消旋莨菪碱，现可人工合成。•常用其硫酸盐，遇碱性药物可引起分解。（一）作用机制与药理作用MR竞争性阻断药（competitiveantagonist)。与MR结合，竞争性地拮抗ACh或胆碱受体激动药对MR的激动作用；对MR亚型的选择性较低；大剂量对N1R也有阻断作用。药理作用：广泛，对M1、M2和M3受体都有作用，随剂量的增加依次出现：1.抑制腺体分泌；2.对眼的作用；3.松弛内脏平滑肌；4.心脏的作用；5.扩张血管；6.兴奋中枢神经。1.抑制腺体分泌0.5mg：唾液腺和汗腺敏感，出现口干、皮肤干燥；大剂量使体温偏高；1.0mg：泪腺、呼吸道腺体分泌减少；较大剂量：抑制胃液分泌，但对胃酸影响小。2.对眼的作用扩瞳(dilatepupils)升眼压(enhanceintraocularpressure)调节麻痹(regulatoryparalysis)3.松弛内脏平滑肌(relaxessmoothmuscle)松弛多种内脏平滑肌，作用特点：平滑肌过度活动或痉挛时，作用明显；对胃肠、尿道、膀胱逼尿肌作用明显；对胆管、输尿管和支气管的解痉作用弱，对子宫平滑肌影响较小。4.对心脏的作用小剂量（0.4~0.6mg)：作用于突触前膜M1R，ACh释放，心率；较大剂量（1~2mg）：阻断M2R，解除迷走神经对心脏的抑制作用，心率。5.扩张血管大剂量可解除小血管痉挛，增加组织灌流量，改善微循环，对皮肤血管扩张作用明显。机制：不清，与阻断MR无关。可能是直接血管扩张作用或由于体温升高后的代偿性散热反应。6.兴奋中枢神经1-2mg：轻度兴奋延脑、大脑和迷走神经中枢，使呼吸加快；5mg：明显兴奋延脑、大脑，出现烦躁不安、多言、幻觉等；中毒剂量（10mg）：明显中枢中毒症状，出现幻觉、定向障碍、运动失调、惊厥等，严重时由兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸麻痹而死亡。（二）体内过程•吸收：口服迅速吸收，t1/2为4h，作用可维持3~4h，对虹膜和睫状肌的作用可持续约72h；•分布：全身组织（包括血脑屏障及胎盘屏障）；•排泄：80%原型经肾排泄，少量经消化道和乳汁排出。（三）临床应用1.解除平滑肌痉挛胃肠绞痛、膀胱刺激症状疗效较好；胆、肾绞痛疗效较差，常与吗啡或哌替啶合用；遗尿症–可松弛膀胱逼尿肌。2.抑制腺体分泌麻醉前给药，防止吸入性肺炎；严重盗汗、流涎症。3.眼科应用•虹膜睫状体炎：消退炎症、防止虹膜与晶状体粘连。•检查眼底：扩瞳，但调节麻痹维持2-3天，完全恢复需7-12天，已被后马托品取代。•验光配镜：使睫状肌充分麻痹，以正确检验出屈光度，已被后马托品取代，目前只在儿童验光时使用。4.治疗缓慢型心律失常窦性心动过缓、窦房阻滞、房室传导阻滞及窦房结功能低下而出现的室性异位节律。5.抗休克：用于感染中毒性休克（septicshock）6.解救有机磷中毒及某些毒蕈类中毒（四）不良反应1.副作用：口干、皮肤干燥、便秘、排尿困难、视力模糊、心悸等。2.中毒：轻度：上述症状加重、呼吸加深加快、高热、谵妄、惊厥等中枢兴奋症状；严重：中枢由兴奋转抑制，出现昏迷、呼吸抑制等;中毒解救：注射MR激动药毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明等，对症治疗或使用中枢镇静药。最小致死量：成人80-130mg，儿童10mg。（五）禁忌证•青光眼•前列腺增生肥大•休克伴有体温升高和心率快者•慎用：眼压高、心梗山莨菪碱(anisodamine)作用特点：–抑制唾液分泌和扩瞳作用较弱；–解除平滑肌痉挛和血管痉挛作用稍弱于阿托品，但选择性相对较高；–不易透过BBB，中枢兴奋作用弱；–取代阿托品用于内脏平滑肌绞痛和感染性休克。东莨菪碱(scopolamine)外周作用：抑制腺体分泌较阿托品强，散瞳与调节麻痹较阿托品快，作用消失快；中枢作用：抑制中枢神经系统镇静催眠作用→麻醉前给药抑制腺体分泌防晕止吐作用→晕动病中枢性抗胆碱作用→帕金森氏病阿托品的合成代用品–合成扩瞳药：后马托品、托吡卡胺、环喷托酯和尤卡托品等，作用持续时间较阿托品短；–合成解痉药：溴丙胺太林（普鲁本辛,propanthelinebromide）、哌仑西平（pirenzepine）。季胺类解痉药：代表药物：溴丙胺太林（propanthelinebromide）、奥芬溴铵（oxyphenoniumbromide）、戊沙溴铵（valethematebromide）等；脂溶性地、口服吸收差；不易通过BBB，CNS作用少；胃肠解痉作用强；有神经节阻断作用，可致直立性低血压、阳痿；中毒可致神经肌肉阻断，引起呼吸麻痹；消化性溃疡辅助用药，异丙托溴铵可用于慢性阻塞性肺病和支气管哮喘。叔胺类解痉药：代表药物：贝那替嗪（benactyzine）、双环维林（vdicyclomine）、羟卞利明（oxyphencyclimin）等；脂溶性高，口服易吸收；具有胃肠解痉作用，可抑制胃酸分泌；易通过BBB，有中枢作用；贝那替嗪适用于伴有焦虑症的胃、十二指肠溃疡。哌仑西平（pirenzepine）NNCOCH2NCHONNCH3.2HCl.H2O选择性M1R阻断药；对M2、M3受体的阻断作用较弱；阻断胃壁细胞上的M1受体，抑制胃酸分泌；吸收差，餐前服用。第二节N胆碱受体阻断药N1受体阻断药称神经节阻断药，阻断神经冲动在神经节的传递（ganglionicblocking