苯乙胺类药物

第二节苯乙胺类药物周超3021901086苯乙胺类药物的基本结构本类药物为拟肾上腺素类药物，共性为具有苯乙胺的基本结构。具有多羟基，碱性的特点，R2和R3上有些有取代基。R1CHCHNHR2OHR3**常见的苯乙胺类药物HOHOCOHHCH2NHCH3肾上腺素R1CHCHNHR2OHR3R1CHCHNHR2OHR3R1CHCHNHR2OHR3R1CHCHNHR2OHR3R1CHCHNHR2OHR3R1CHCHNHR2OHR3HOHOCOHHCH2NH2重酒石酸去甲肾上腺素CCCOOHCOOHOHHHHOR1CHCHNHR2OHR3R1CHCHNHR2OHR3R1CHCHNHR2OHR3HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素R1CHCHNHR2OHR3R1CHCHNHR2OHR3R1CHCHNHR2OHR3HOCHOHCH2NHCH(CH3)2HClHO盐酸异丙肾上腺素HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH(CH3)2HClHO盐酸异丙肾上腺素HOCHOHCH2NHCH(CH3)2HClHO盐酸异丙肾上腺素盐酸苯乙双胍R1CHCHNHR2OHR3R1CHCHNHR2OHR3R1CHCHNHR2OHR3HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH(CH3)2HClHO盐酸异丙肾上腺素HOCHOHCH2NHCH(CH3)2HClHO盐酸异丙肾上腺素HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素盐酸麻黄碱ClH2NClCHOHCH2NHC(CH3)3HCl盐酸克仑特罗H2SO42HOCH2OHCHOHCH2NHC(CH3)3硫酸沙丁胺醇主要化学性质1.弱碱性本类药物分子结构中具有烃氨基侧链，其氮为仲胺氮，故显弱碱性。2.溶解性其游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐可溶于水。3.酚羟基特性可与重金属离子络合呈色，露置空气中或遇光、热易氧化，色渐变深，在碱性溶液中更易变色。4.光学活性多数药物分子结构中具有手性碳原子，具有旋光性，可供分析用。此外，药物分子结构中苯环上的其它取代基，如盐酸克仑特罗的芳伯氨基，也各具特性均可供分析用。还可利用其紫外吸收与红外吸收光谱进行定性或定量分析。鉴别试验(一)与三氯化铁反应---酚羟基与Fe3+离子络合，加入碱性溶液，随即被高铁离子氧化肾上腺素＋FeCl3→翠绿色（加氨试液变紫色）盐酸去氧肾上腺素＋FeCl3→紫色(二)与甲醛－硫酸反应肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素等药物与甲醛在硫酸中反应，形成具有醌式结构的有色化合物。(三)氧化反应本类药物分子结构中多数具有酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾等氧化剂氧化而呈现不同的颜色。药品条件氧化剂现象肾上腺素中性或酸性碘或过氧化氢生成肾上腺素红，放置可变为棕色多聚体盐酸异丙肾上腺素偏酸性碘试液生成异丙肾上腺素红，溶液显淡红色重酒石酸去甲肾上腺素加酒石酸氢钾饱和溶液（pH3.56）溶解加碘试液放置5分钟后，加硫代硫酸钠试液无色或仅显微红色或淡紫色（四)紫外特征吸收药物溶剂浓度(mg/ml)λmax(nm)吸收度(A)重酒石酸间羟胺水0.10272盐酸异丙肾上腺素水0.052800.5盐酸多巴胺0.5％硫酸0.03280盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸0.25260,270盐酸苯乙双胍水0.012340.60盐酸克仑特罗0.1mol/L盐酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274盐酸伪麻黄碱水0.5251,257,263(五)与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini试验）---脂肪伯氨基脂肪族伯胺的专属反应HOCHOHCHCH3NH2CH(OH)COOHCH(OH)COOH重酒石酸间羟胺+亚硝基铁氰化纳+丙酮+NaHCO3红紫色(六)双缩脲反应：盐酸麻黄碱，盐酸伪麻黄碱侧链具有氨基醇的结构，可显双缩脲特征反应。中国药典2000盐酸麻黄碱的鉴别：水层兰色醚层紫红色乙醚紫堇色20%氢氧化钠1mlCuSO4+盐酸麻黄碱特殊杂质检查(一)酮体检查酮体：肾上腺素等在合成过程中都是经过中间体肾上腺酮等通过催化氢化而得到的还原产物。当氢化不完全时，在产品中会带入上述酮类杂质，中国药典将其总称为酮体。原理：利用酮体在310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。方法：盐酸去氧肾上腺素（2mg/ml)在310nm测定，A不大于0.2肾上腺素肾上腺酮肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线肾上腺素肾上腺酮方法310nmA2.0mg/mlHCl0.05mol/L测的溶液溶液样品规定：A310nm≯0.05限量计算肾上腺酮的453E%1cm12/1000100=0.055杂质限量%=4530.05××%%1001定容至100ml量瓶有关物质检查检查方法：薄层色谱法中高低浓度对比法配两种浓度对照溶液。盐酸去氧肾上腺素检查：取本品，加甲醇制成20mg/1ml的溶液作为供试品溶液，再加甲醇稀释成每1ml中含0.1.mg的溶液。作为对照溶液。分别点加在同一薄层板上，展开后，喷以重氮苯磺酸试液(重氮盐与酚羟基形成偶氮染料)使显色，定位，供试品溶液所显杂质斑点不得深于对照品溶液所显主斑点颜色。特点：1.范围：当杂质结构不能确定，或无杂质的对照品时，可采用此法。2.优点：较简便，易于普及。3.局限性：要求杂质与对照品的显色灵敏度应相同或相似。盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查检查方法纸色谱分离洗脱法取本品1.00g，甲醇稀释至10ml，点样于色谱滤纸条(7.5cm×50cm)，下行法展开，晾干，显色后(空白不显色)确定位置。与空白对照相应位置一起剪下甲醇洗脱。照分光光度法于232nm波长处测定吸收度，控制吸收度不得超过0.48,以控制有关双胍的量。含量测定非水溶液滴定法脂烃胺基侧链，显弱碱性,属于酸碱滴定。所列14种药物中有11中采用此法。常用测定条件为：冰醋酸为溶剂，加入醋酸汞试液以消除氢卤酸的干扰，并用结晶紫指示液指示终点。注意：有机碱的盐酸盐不能直接用高氯酸滴定，要加醋酸汞消除氢卤酸的干扰。游离碱的碱性弱时，可加入醋酐提高碱性使终点突跃明显，若终点突跃不明显，故用电位法指示终点。药物取样量(g)加冰HAc量(ml)加Hg(Ac)2液量(ml)指示剂终点颜色肾上腺素0.1510－结晶紫蓝绿色酒石酸去甲肾上腺素0.210－结晶紫蓝绿色盐酸多巴胺0.15255结晶紫蓝绿色盐酸异丙肾上腺素0.15305结晶紫蓝色盐酸芬氟拉明0.220(饱和氯化汞液50)结晶紫蓝色盐酸氯丙那林0.15203结晶紫蓝绿色盐酸甲氧明0.2105萘酚苯甲醇蓝绿色硫酸沙丁胺醇0.410(加醋酐15)结晶紫蓝绿色盐酸克仑特罗0.25205电位滴定法盐酸苯乙双胍0.1305电位滴定法再见