药动学、药效学

1第3~7节药物动力学的基本概念2梯形面积法求AUC0t3时量曲线时量关系：血药浓度随时间推移而发生变化的规律药时曲线：以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标作图时效关系：药物效应随时间变化的规律血药浓度时间潜伏期持续期残留期最小有效浓度最小中毒浓度高峰浓度安全范围高峰浓度非静脉给药的时量曲线Tmax4时量曲线的意义1.时量曲线的形态-----定量分析药物体内动态变化过程2.时量曲线的时间段----反映药物在体内的时间过程3.曲线下面积（AUC）----反映进入体循环药物的相对量不同的房室模型，不同的给药途径有不同的药时曲线形态5时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射6房室模型提出的背景◎药物应用以后，其吸收、分布、代谢、排泄等过程是同时进行的，药物在体内的量随时间而不断变化—药物体内过程是一个复杂的生物系统。体内过程复杂系统房室模型体内过程简化系统目的是为了数学处理的方便一房室模型7房室模型视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见8一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡一室模型二室模型二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室◎药物动力学的基本模型9药物转运的速度方程●n=1一级速度过程：药物在常用剂量时的体内过程多具有或近似一级动力学过程dχdt=kxn一定量的药物，从一个部位转运到另一部位，转运速率与转运药物量的关系●n=0零级速度过程：恒速静脉滴注，控释制剂10●常见的速率常数ka：吸收速率常数ke：总消除速率常数kn：尿药排泄速率常数k12：双室模型中从中央室向周边室转运的一级速率常数k21：双室模型中从周边室向中央室转运的一级速率常数k10：双室模型中从中央室消除的一级速率常数k0：零级滴注（或输入）速度km：代谢速率常数kM：米氏常数k=ke+kb+kbi+klu+Kb生物转化速率常数Kbi胆汁排泄速率常数Klu肺消除速率常数11二药物消除动力学体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化dC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)一级消除动力学n=1dC/dt=-kC零级消除动力学n=0dC/dt=k12dC／dt=-k1C0积分得：Ct=C0e-kt取自然对数：InCt=lnC0–kt换成常用对数：logCt=logC0–k/2.303t=logC0/Ct2.303/k若Ct=1/2C0，t即T1/2：T1/2=22.log303/k=0.3012.303/k=0.693/k★一级消除动力学转运（消除）速度与浓度差成正比1312481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=-Ke2.303t1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)14结论：1.一级消除动力学消除药物的半衰期与C无关，是个恒定值。2.消除速度常数Ke单位时h-1,它不表示单位时间内实际消除的药量，而是体内药物瞬时消除的百分率。15★零级消除动力学血药浓度按恒定消除速度进行消除与血药浓度无关=定量消除.多数情况下是体内药量过大,超过机体的最大消除能力所致.dC／dt=-k0积分得：Ct=-k0t+C0若Ct=1/2C0→t1/2=0.5C0/KCtlogCt16消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h17三药物代谢动力学重要参数（一）生物利用度（bioavailability)概念：指非血管给药时，药物实际吸收进入血液循环的药量占所给总药量的百分率.用F表示：F=A/D×100%绝对生物利用度（%）=口服等量药物AUC静注定量药物AUC×100%相对生物利用度（%）=待测制剂AUC标准制剂AUC×100%药物代谢动力学重要参数18hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ngh/mL反映药物体内总量Areaundercurve19生物利用度的药理学意义：1.评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效性的一个重要指标2.绝对生物利用度可评价同一药物不同给药途径的吸收程度3.相对生物利用度可反映不同厂家同一制剂和同一厂家的不同批号药品的吸收情况4.同一药物的不同制剂AUC相等，吸收快的血药浓度达峰时间短且峰值高药物代谢动力学重要参数20三个药厂生产的地高辛21（二）表观分布容积指假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位常用L／kg，也有用L。常指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血浆药物浓度计算该药应占有的血浆容积。静脉注射药物后未待分布平衡实际上已有部分药物自尿排泄或经肝脏转化而消除。故需多次测定Cp作时量图，将稳定消除段向0时延升Y轴交点求得理论上静脉注射药量在体内分布平衡时的血浆药物浓度C0Vd=A/C0※不是实际的体液间隔大小多数药物的Vd＞血浆容积22表观分布容积◇Vd值是由药物的理化性质决定的常数，它代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。◇根据Vd可推算体内药物总量、血药浓度、达到某血药浓度所需药物剂量、药物的排泄速度◇Vd与药物排泄速度的关系：Vd↓排泄快23（三）消除半衰期（Half-life,t1/2）◇定义：血浆药物浓度消除一半所需时间◇特点：半衰期反应药物在体内消除药物的能力◇意义：衡量一种药物从体内消除速度的指标24（四）清除率(Clearance)◇定义单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能，通常指总清除率CL=RE/Cp单位：L/hRE---消除速率(rateofelimination)单位时间内被机体消除的药量。Ke----消除速率常数(h-1),体内药物瞬时消除百分率RE=KeACp---当时的血药浓度Cp=A/VdCL=KeVdAUC=C0/KeCL=KeVd=C0Vd/AUC=A/AUC药物代谢动力学重要参数25在一级动力学药物中，开始恒速给药时，药物的吸收快于药物的消除，体内药物开始蓄积。◇血药浓度与时间的关系At=A0(1-e-kt)四连续恒速给药26注意:Dm--维持量τ—给药间隔时间定义：给药速度等RA于消除速度RE时，血药浓度维持在一个相对稳定的水平Css=RE/CL=RA/CL=Dmτ-1/CL=Dmτ-1/KeVd★静脉恒速滴注血药浓度可以平稳达到Css★分次给药血药浓度上升与静滴相同，实际上血药浓度上下波动；给药间隔时间越长，波动越大.Css-max=AVd-1/1-e-ktCss-min=Css-maxe-ket27稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关28◇连续给药的药时曲线的意义1.稳态水平的高低与给药总量成正比2.稳态浓度的波动幅度与给药的间隔成正比※剂量不变，加快给药的频率体内药物总量增加峰谷浓度差缩小※延长给药间隔体内药物总量减少，峰谷浓度差加大3.达稳态浓度的时间与t1/2成正比29成都医学院药学院药理教研室第3章药物效应动力学Pharmacodynamics◆药物的基本作用◆药物剂量与效应的关系◆药物与受体30第一节药物的基本作用31一药物作用和药理效应血管收缩心率加快血压升高NE-R药物作用药物与机体组织间的原发作用（动因）药理效应药物原发作用所引起的机体器官原有功能的改变（结果）一般情况下，药物作用和药理效应两个词互相通用32两个公式与推论药物特异性=f（药物化学结构）药物的化学反应专一性强药物选择性=f（体内分布,组织细胞结构和功能,药物与组织细胞亲和力,组织细胞对药物的反应性）选择性高药理活性高针对性强不良反应少◎药物作用的选择性/特异性33阿托品●Glands●Eye●Smoothmuscle●Heart●血管●CNS（中枢）BlockM-R特异性选择性具有相对性特异性和选择性二者不一定平行意义：1)是药物分类的依据2)是临床选择用药的依据3)是评价药物的依据◎药物作用的选择性/特异性34二治疗作用分类特点用药目的举例对因治疗治本消除原发致病因子化疗药品对症治疗治标改善症状解热镇痛药补充治疗替代疗法补充营养和代谢不足激素类药35药物作用●副反应●毒性反应●后遗效应●继发反应●停药反应●变态反应●特异质反应●耐受性●依赖性●对因治疗●对症治疗治疗作用不良反应对机体不利、不符用药目的治疗作用与不良反应的判断标准：用药目的三不良反应36三不良反应A型药物不良反应（量变型异常）B型药物不良反应（质变型异常）概念药物的药理作用增强所致正常药理作用完全无关的一种异常反应特点可以预测一般很难预测临床特征发生率高死亡率低发生率低死亡率高种类副作用毒性作用后遗效应继发反应药物异常性和病人异常性产生机理药物动力学原因遗传药物分解与杂质和赋形剂等371.副反应(Sidereaction)：治疗剂量出现的与治疗无关的作用二不良反应阿托品Glands●EyeSmoothmuscleHeart●血管CNSM-R特异性选择性原因：药物作用选择性低特点：○一般不太严重可以减轻或避免○可以预知○相对性（根据用药目的不同而转化）药物的辩证法382.毒性反应用量过大或用药时间过长对机体功能、形态产生损害损害循环呼吸神经系统剂量过大急性毒性用药时间过长慢性毒性损害肝肾骨髓内分泌等致突变致癌致畸特殊毒性潜在毒性特点：○危害性大○应该避免○可以预知39★苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦★长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月3.后遗效应（Aftereffect）停药后残留药物引起的生物效应注意后遗效应与副作用的区别两者浓度不同；作用性质不同原因：药理作用或其效应的结果的消除慢于药物的消除特点：可预知404.继发反应(secondaryreaction)：由药物的治疗作用引起的不良后果。故也称治疗矛盾。例：久用广谱抗生素引起的二重感染糖尿病性便秘使用乳果糖、麻仁丸等原因：药物的药理作用干扰了机体的正常功能。特点：可预知、可防治。注意后遗效应与继发反应的区别◎药物作用的两重性415.变态反应（Allergy）机理D+PDP（半抗原）（全抗原）药物不同，反应相同仅见于少数特异质病人，很小量即可引起425.变态反应（Allergy）※变态反应的类型※常见药物的变态反应青霉素-过敏性休克氯霉素-再生障碍性贫血磺胺类-溶血性贫血43药物即毒物，利弊并存必须权衡，正确应用44第二节药物剂量与效应的关系45◎药物的量效关系药物的剂量-效应关系（量效关系）：指在一定范围内，药物剂量与效应之间的规律性变化★剂量：用药的份量.最小有效量+最小中毒量+治疗量剂量大小血药浓度高低药理效应决定决定决定在一定范围内剂量的改变，效应也随着改变血药浓度的单位是(mg/L)46◎药物的量效关系药物的剂量-效应关系（量效关系）：指在一定范围内，药物剂量与效应之间的规律性变化★效应：药物作用的结果是机体反应的表现.呈连续增减具体数量最大效应百分率量反应反应性质阴性/阳性全/无发生频率质反应效应单一生物单位血压死亡/生存一个群体47◎药物量效曲线量效曲线：用药物效应为纵坐标以药物剂量或药物浓度为横坐标绘制出的曲线.★量反应的量效曲线剂量对数剂量通常说的S型量反应曲线通常说的直方双曲线量反应曲线48剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)最大效应(maximumeffect)药物浓度效应强度量反应的量效曲线的特点49◎药物量效曲线★量反应的量效曲线特定位点○最小有效