双膦酸盐安全性

乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识（2010版）背景知识目前缺乏乳腺癌骨转移诊疗规范及专家共识遵循科学性与可行性相结合原则，运用循证医学方法，基于目前研究进展和相关研究数据达成共识，为临床医生提供帮助。参与专家名单总牵头人：孙燕院士于世英教授乳腺癌执笔人：江泽飞教授顾问组成员和起草小组顾问组成员（按姓名汉语拼音排序）冯奉仪中国医学科学院肿瘤医院郭卫北京大学人民医院李龙芸北京协和医院廖美琳上海市胸科医院申文江北京大学第一医院肿瘤中心沈镇宙复旦大学肿瘤医院宋三泰解放军307医院吴一龙广东省人民医院谢广茹天津医科大学肿瘤医院余子豪中国医学科学院肿瘤医院乳腺癌起草小组（按姓名汉语拼音排序）姜文奇中山大学肿瘤医院内科江泽飞解放军307医院林桐榆中山大学肿瘤医院罗荣城第一军医大学南方医院肿瘤中心任军北京大学临床肿瘤医院沈坤炜复旦大学附属肿瘤医院徐兵河中国医学科学院肿瘤医院于世英华中科技大学统同济医院肿瘤中心专家共识的产生多学科：肿瘤内科、放疗、外科、统计、药学复习公开发表文献（到2010年3月为止）和处方资料根据文献或资料的可信等级确定GUIDELINE。对现有资料不足但临床意义较大的问题,采用专家共识的方法解决。目录乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识1.双膦酸盐类药物的共性和个性2.双膦酸盐的使用适应证和用药时机3.双膦酸盐的使用方法及注意事项4.用药时间及停药指征5.生化标记物的作用6.抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)7.双膦酸盐预防骨转移的作用作用原理双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物作用机制1抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用抑制破骨细胞成熟抑制成熟破骨细胞的功能抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质1.RussellRG.Ann.N.Y.Acad.Sci.2006Apr;1068:367-401适应症高钙血症骨痛治疗和预防骨相关事件（SREs）明确有骨转移的乳腺癌患者，应首先考虑给予双膦酸盐作为基础治疗双膦酸盐的简介由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，因此双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同1•第一代（不含氮）：氯屈膦酸盐为代表•第二代（含氮）：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，抑制骨吸收的作用强于第一代药物•第三代（杂环结构含氮）：唑来膦酸和伊班膦酸，在作用强度和疗效方面比第二代又有了进一步提高1.RussellRG,XiaZ,DunfordJE,etal.AnnNYAcadSci.2007Nov;1117:209-57.常用双膦酸盐的用量和用法第一代：氯屈膦酸二钠，口服1600mg/d，共3~4周第二代：帕米膦酸盐60~90mg，静脉滴注2小时，1次/3~4周第三代：唑来膦酸4mg，静脉滴注15分钟，1次/3~4周伊班膦酸4-6mg,静脉滴注15分钟，1次/3~4周目录乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识1.双膦酸盐类药物的共性和个性2.双膦酸盐的使用适应证和用药时机3.双膦酸盐的使用方法及注意事项4.用药时间及停药指征5.生化标记物的作用6.抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)7.双膦酸盐预防骨转移的作用双膦酸盐的使用适应症和用药时机专家观点推荐双膦酸盐不推荐双膦酸盐骨转移引起的高钙血症√骨转移引起的骨痛√ECT异常，X线(或CT、或MRI)证实的骨转移√ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏√影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状√ECT异常，X线正常，且CT或MRI也未显示骨破坏√存在骨转移风险（乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高）的患者√HillnerBE,IngleJN,ChlebowskiRT,etal.JClinOncol.2003Nov1;21(21):4042-57目录乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识1.双膦酸盐类药物的共性和个性2.双膦酸盐的使用适应证和用药时机3.双膦酸盐的使用方法及注意事项4.用药时间及停药指征5.生化标记物的作用6.抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)7.双膦酸盐预防骨转移的作用双膦酸盐的使用方法及注意事项1.在使用双膦酸盐前应检测患者的血清电解质水平2.临床研究表明，第一代氯屈膦酸盐、第二代帕米膦酸盐和第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐都具有治疗乳腺癌骨转移的作用，都可以用于治疗高钙血症、骨痛、预防和治疗SREs3.选择药物治疗应考虑患者的一般状况、疾病的总体情况以及同时接受的治疗药物双膦酸盐的使用方法及注意事项4.双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联用5.长期使用双膦酸盐应注意每天补充500mg钙和适量的维生素D6.对于肾功能不全(肌酐清除率30ml/min)的患者中除口服氯膦酸盐和伊班膦酸无需调整剂量外，其他双膦酸盐应根据不同产品的说明书进行减量调整或延长输注时间双膦酸盐的使用方法及注意事项7.负荷剂量伊班膦酸可快速缓解伴有严重疼痛的转移性骨痛患者,使用方法：6mg/天，连续3天静注，以后每3－4周常规使用4-6mg/次。8.鉴于有文献报告少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生颌骨坏死的风险，因此使用前应注意进行口腔检查、对进行适当的预防性治疗，使用期间注意口腔卫生，尽量避免包括拔牙在内的口腔手术，如治疗期间无诱因或口腔操作后出现颌面部骨暴露、不能愈合，应尽早联系专科处理11.WeitzmanR,SauterN,EriksenEF,etal.CritRevOncolHematol.2007May;62(2):148-52.在应用BPs药物前，最好先到专业口腔门诊进行检查，治疗相关口腔疾患，并随时保持口腔洁净选用双膦酸盐药物时应慎重，如选用唑来膦酸，连续应用的时间最好控制在一年以内，或选用伊班膦酸钠。如病情需要长时间治疗可选用伊班膦酸钠或唑来膦酸＋伊班膦酸钠在应用双膦酸盐药物时，尽量避免口腔侵入性手术治疗，如拔牙、根管治疗等。JClinOncol2005,23(34)8580-7Haematologica2006,91(7):968-71ONJ的预防目录乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识1.双膦酸盐类药物的共性和个性2.双膦酸盐的使用适应证和用药时机3.双膦酸盐的使用方法及注意事项4.用药时间及停药指征5.生化标记物的作用6.抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)7.双膦酸盐预防骨转移的作用用药时间双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SREs的临床研究中，各临床试验中位用药时间为6~18个月，已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药，有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用药停药指征用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征发生SREs后是否可换药预防再次SREs如果在应用膦酸盐过程中发生了某些特殊的SREs(高钙、骨手术、放疗)，作为临床研究的观察终点会停止使用该类药物，但临床实践中不应停用，应该继续用药如果在双膦酸盐治疗期间发生了SREs，则可以考虑换用另外一种双膦酸盐，但换药是否获益还有待更多的临床研究数据的证实目录乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识1.双膦酸盐类药物的共性和个性2.双膦酸盐的使用适应证和用药时机3.双膦酸盐的使用方法及注意事项4.用药时间及停药指征5.生化标记物的作用6.抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)7.双膦酸盐预防骨转移的作用生化标记物的作用骨生化标记物可反应骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度目前有部分生化指标可能帮助医生了解患者对双膦酸盐的治疗反应，但目前仅限于供研究使用，不建议临床上作为常规应用目录乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识1.双膦酸盐类药物的共性和个性2.双膦酸盐的使用适应证和用药时机3.双膦酸盐的使用方法及注意事项4.用药时间及停药指征5.生化标记物的作用6.抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)7.双膦酸盐预防骨转移的作用抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)CTIBL可以发生在不同年龄的患者，在化疗、激素治疗尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制剂治疗后美国临床肿瘤学会(ASCO)乳腺癌妇女骨健康指南乳腺癌妇女均应该接受骨质疏松风险评估高危患者包括：年龄超过65岁60~64岁但具有以下危险因素之一骨质疏松家族史体重70kg曾发生过非创伤性骨折或其他骨质疏松导致病理性骨折的危险因素正在接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后妇女正在接受可能导致早期绝经的治疗(化疗、卵巢去势)的绝经前妇女HillnerBE,IngleJN,ChlebowskiRT,etal.JClinOncol.2003Nov1;21(21):4042-57.美国临床肿瘤学会(ASCO)乳腺癌妇女骨健康指南高危患者均应该常规检查BMDBMD评分(T-Score)低于-2.5时应开始使用双膦酸盐治疗当T-Score在-2.5~-1.0之间时考虑使用双膦酸盐当T-Score高于-1.0时不建议使用双膦酸盐HillnerBE,IngleJN,ChlebowskiRT,etal.JClinOncol.2003Nov1;21(21):4042-57.中国专家共识推荐专家组意见可考虑使用唑来膦酸预防乳腺癌内分泌治疗引起的骨丢失双膦酸盐治疗骨质疏松的用法与治疗骨转移的用法不同，可以每3-6个月使用一次，并且要根据治疗后BMD评分的改变调整用药目录乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识1.双膦酸盐类药物的共性和个性2.双膦酸盐的使用适应证和用药时机3.双膦酸盐的使用方法及注意事项4.用药时间及停药指征5.生化标记物的作用6.抗肿瘤治疗引起的骨丢失(CTIBL)7.双膦酸盐预防骨转移的作用双膦酸盐预防骨转移的作用对于没有骨转移影像学证据及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐使用双膦酸盐预防骨转移目前也不推荐双膦酸盐用于预防骨丢失以外的术后辅助治疗谢谢！