药品不良反应报告表如何上报和填写

药品不良反应监测和填写上报•质量特性：有效性、安全性等•商品特性：特殊的商品----是用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品，是人们防病治病、调节生理功能、提高健康水平的重要武器，它与人们的生活水平、生命质量以及社会发展密切相关。药品“海豹肢畸形”婴儿●1961反应停事件二十世纪最大的药害事件，引起世界震惊。酞胺哌啶酮即沙利度胺（反应停），药厂宣传它是安全有效、无毒的催眠镇静药。还特别介绍说，这种药可消除孕妇常见的恶心、呕吐、乏力、和食欲不振等妊娠反应1956年，联邦德国开始出售格仑南苏药厂生产的新药，上市后十分畅销。欧洲各国、澳大利亚、加拿大、拉丁美洲与非洲各国、日本等17个国家采用近100个商品名相继投放市场出售。1956--1962仅在德国就出现了8816例怪胎，在日本也有1002例产妇生产了畸胎——海豹肢婴儿，截止1963年全世界共出现了11000多例。由此，世界各国立即停用，9个月后，海豹肢婴儿才停止出现，但后果已无可挽回，约半数儿童已死亡，存活着也给社会和家庭带来深重地负担。这是发生在二十世纪规模最大的、世界性的、最悲惨的药物灾难。一、药品不良反应的定义药品不良反应(AdverseDrugReaction,ADR):是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。合格药品为何会引起不良反应?1.药物因素•药理作用•药物相互作用•药物理化性质、副产物、分解、代谢产物的作用•药物赋形剂、溶剂、染色剂等附加剂的影响•药物污染物、杂质的影响•药物使用方法的影响药物因素a.正常的药理效应阿托品：解痉→胃痛→口干抑制腺体分泌→防止全麻时吸入性肺炎→小便困难药物因素红霉素：胃肠道反应（红霉素可引起胃肠蠕动素释放）•阿司匹林：胃肠道反应（非选择性环氧化酶（COX）抑制剂，并非改变剂型或释放方式即可）药物因素b.目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查，且项目有限•如葡萄糖注射液：原料微生物限度检查，内毒素5EU；不做过敏反应试验c.同一通用名药品,不同的生产厂家,可能采取不同的原辅料、不同的工艺，不同的设备设施可能带来质量的差异。d.药品生产过程中的杂质、存放过程产生的分解产物•如链霉素→链霉素胍、链霉胺→唇周、手足麻木•万古霉素→未知杂质→耳肾毒性•青霉素类分解→青霉烯酸→过敏e.给药的剂量、剂型、和给药途径•胰岛素→剂量过大→低血糖•庆大霉素片剂口服不吸收：一般不出现耳肾毒性•庆大霉素注射剂：可能引起耳肾毒性f.持续用药时间•非选择性的环氧化酶(COX)抑制剂长期使用→胃粘膜损害•氨基糖苷类用药延长，耳肾损害的发生率越高g.药物的相互作用•氨基糖苷类与强利尿剂合用→肾功能损害发生率增加•伟哥(西地那非)与硝酸酯类合用→猝死同一种药品（同厂、同批）为何有些人不出现不良反应，有些人又会出现？•个体差异：如吃虾蟹、咖啡、喝酒、吃芒果2.机体因素年龄性别遗传过敏反应病理状态食物营养状态a.种族与民族的差异乙酰化：日本、爱斯基摩人正常白种人：慢乙酰化〉50%中国人：慢乙酰化26%心血管药普萘洛尔(心得安)为例，若要想使病人心率下降20％，其所要求的血浆药物浓度，中国黄种人比美国白种人低一倍多；而用于呼吸抑制的吗啡正好相反，起效剂量中国人比美国人多一倍多。此外还有镇静安眠药，中国人的起效剂量比美国人小。止痛药也有明显的种族差异，中国人就比美国白人吸收快、代谢快、排泄快，所以每天给药次数要较美国人多。b.性别一般女＞男如保泰松、氯霉素引起白细胞减少3：1氯霉素引起再障2：1c.年龄•婴幼儿：器官功能发育尚未健全，药物代谢慢、肾脏排泄功能差、药物容易透过血脑屏障；•老年人：器官功能退化、药物代谢慢、血浆蛋白含量降低d.患者的饮食习惯生活方式对药物的影响•高脂饮食：脂溶性口服药物•酒后：消化道血管扩张•长期饮酒：肝功能损害酒精对肝药酶的双相作用。大剂量对药酶有抑制作用（酶抑作用），服用少量酒精对药酶起诱导作用（酶促作用）某些人缺少乙醛脱氢酶，致使酒精不能被完全分解为水和二氧化碳，而是以乙醛继续留在体内，使人喝酒后产生恶心欲吐、昏迷不适等醉酒症状。因此，不善饮酒，酒量在合理标准以下的人，即属于乙醛脱氢酶数量不足或完全缺乏的人。上市前临床试验的局限•观察时间短，因此不可能探测到不很常见的不良反应和长期使用过程中可能出现的不良反应•大多数临床试验有选择性，病人病情不很复杂，病种单一•试验限制在特定人群，多数情况下排除老人、孕妇和儿童•观察对象样本量有限罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现，需要开展药物上市后监测•1998年底，美国150家医院提供的39项研究报告得出的结论是：即使按照医嘱正常用法、用量来用药，全美国每年仍然会有200多万病人由于发生不良反应而导致病情恶化，其中10.6万人因此死亡。上市后再评价：——药品上市后监测(PMS)的必要性药品不良反应监测的目的（1）尽早发现药品不良反应的信号（2）寻找药品不良反应的诱发因素（3）探究药品不良反应的发生机理（4）定量性地进行药品的利弊分析（5）反馈药品不良反应监测的信息（6）为政府管理部门决策提供依据ADR监测方法•报告制度（reportingsystem;RS）•义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）•重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）•重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）•速报制度（expeditedreporting）•药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）药品不良事件（AdverseDrugEvent，缩写为ADE）:是指药物治疗过程中出现的、因果关系尚未确定的不良临床事件。药品不良事件危害形势严峻2000年以来影响较大的药害事件•苯丙醇胺（导致心、脑血管疾病，其中最严重的是出血性脑病）•拜斯停（导致的横纹肌溶解）•卡马西平（严重的皮肤损害）•马兜铃酸（肾毒性）•万络（心脏毒性）•亮菌甲素（二甘醇导致的肾衰）感染科三区2例严重肝病患者出现急性肾衰竭中山大学附属第三医院该院医护人员的考虑:严重肝病患者大量腹水、晚期肝硬化“齐二药”事件回放2006.422—24日肝肾综合征感染科三区再次6例相似表现的病人！！中山大学附属第三医院该院广泛的重视:短期内肝肾综合征的发病率异常升高！！“齐二药”事件回放2006.429－30日会诊原因？“齐二药”事件回放中山大学附属第三医院感染科医务科肾内科药剂科超声科5月1日院内会诊患者病情呈加重趋势！中山三院科室负责人中大药学院专家中大流行病学专家药品不良反应监测专家5月2日晚校内会诊“齐二药”事件回放中山大学附属第三医院当时患者情况：•8例患者，男性，33～76岁•均为慢性病毒性肝炎，临床类型：重度、重症型、乙型或乙型合并丙型、肝炎肝硬化及肝移植术后•2例入院前有一定程度的肾功能损害，合并肾结石、输尿管结石•肾功能衰竭表现：少尿、无尿，肌酐和尿素氮快速升高（肌酐高达800umol/l;尿素氮高达24mmol/l)，肾穿刺病理表现为：肾小管间质性肾炎伴急性肾小管坏死•1例已经肝昏迷，需要用呼吸机维持生命体征•予利尿、改善微循环等治疗，病情仍进一步加重5月2日晚“齐二药”事件回放中山大学附属第三医院•肝病，尤其是重症肝病的病情与用药非常复杂!!会诊排查原发肝脏疾病进展？感染所致？入院前并发的其他疾病？治疗手段——药物！5月2日晚8名出现急性肾功能衰竭的患者只有亮菌甲素注射液为共同用药入院后均使用20ml/天的亮菌甲素注射液，4月19日前为云南大理药业有限公司生产的，之后换用齐齐哈尔第二制药有限公司的亮菌甲素注射液齐齐哈尔第二制药有限公司的亮菌甲素注射液为新招标进来的品种中山大学附属第三医院“齐二药”事件回放5月2日晚“齐二药”事件回放中山大学附属第三医院会诊结论：无法用肝肾综合症等情况解释！高度注意药物所致的急性肾衰竭！原因锁定在新近换了药厂和批号的静脉用药——亮菌甲素注射液！无法定论——药品的不良反应还是质量问题？5月2日晚23时“齐二药”事件回放中山大学附属第三医院医院决定•全面停止使用“亮菌甲素注射液”•向省药品监测不良反应中心和中山大学医管处进行报告•成立由相关科室组成的“药物不良反应抢救小组”，积极抢救病人5月2日晚23时“齐二药”事件回放广东省药品不良反应监测中心5月2日19:00再次电话汇报，内容最先集中在报告技术问题上按照群体报告还是按照个例报告不良反应的结果怎么填：治愈、好转、有后遗症死亡？——当时患者未好转也未死亡如何进行关联性评价？广州市药品不良反应监测中心广东省药品不良反应监测中心电话口头汇报5月2日晚23时“齐二药”事件回放广州省药品不良反应监测中心省中心初步分析：亮菌甲素注射液为中山三院常用药物，有常规治疗方案，该院以往未发现与此类不良反应病例。患者肾功能衰竭进展迅速，治疗效果不佳，症状、体征和检查符合药源性肾功能损害。省药品不良反应中心还可检索到16例亮菌甲素注射液的药品不良反应/事件报告，涉及过敏、髋关节疼痛等，未见肾功能衰竭病例报告。此事件具有厂家、批号的聚集性。5月2日晚10时事件性质：严重性！紧急性！不排除药品质量问题，应立即上报！“齐二药”事件回放广东省药品不良反应监测中心省中心连夜决策•省中心主任亲自值班指挥，主要业务骨干回中心参与调查、文件起草、药品不良反应报告和分析评价、向上级报告和其他部门沟通等工作，全体业务人员候命•向上级部门报告的准确性和及时性非常重要，尽快调查清楚事件的全面情况•通知中山三院有关人员到省中心当面汇报•查阅诊断、救治和药品的国内外文献，现场调查的准备工作5月2日晚23时“齐二药”事件回放广东省药品不良反应监测中心•中山三院有关人员到省中心汇报：中心业务人员听取事件经过，指导中山三院人员填写《药品不良反应/事件》报告表，核实、评价和上报了8份《药品不良反应/事件》报告表•省中心电话和总结书面材料报告国家中心、广东省食药局和广东省卫生厅等上级部门•联系专家，准备专家讨论会5月3日上午“齐二药”事件回放广东省药品不良反应监测中心5月3日上午省中心郑重提出监管决策技术建议•不符合药品不良反应发生规律，高度怀疑药品质量问题•事件性质：严重性、紧急性——向省食品药品监督管理局局长、分管领导当面汇报并提出药品监管的技术建议：调查相关药品的库存和流向并对之进行暂控！！“齐二药”事件回放广东省药品检验所5月3日～4日药检所实时介入•5月3日下午16:00省药检所接到消息后通知有关检验人员回所待命。•5月3日晚上21:00怀疑药品送省药检所检验开始检验。•5月4日凌晨完成除无菌检验外的其他常规检查项目。•5月4日结果：液相显示基本一致；紫外全图谱测定：420位主峰高度一致，齐齐哈尔产品在235位多一个明显的峰。•省局领导再次与省药品不良反应监测中心沟通,听取了中心的技术建议：高度怀疑药品质量问题！！•要求药检所继续查找原因。“齐二药”事件回放广东省药品检验检定所5月3日～9日药检所组织精干力量，连续奋战五天五夜的•聚乙二醇-400在降解过程中会产生微量的二甘醇，但是，二甘醇在注射液中的含量不应该高于聚乙二醇-400的含量，然而经检测，这批注射液二甘醇的含量却高于聚乙二醇-400•最终确定齐药二厂生产的亮菌甲素注射液里含有大量工业原料二甘醇，导致患者急性肾衰竭死亡。欣弗事件全国共收到不良反应报告病例93例，死亡11人。国家药监局通报了欣弗药品不良事件的处理结果，与这起事件相关的单位和个人受到严肃的处理。安徽华源生物药业有限公司在生产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液的过程中违反规定，未按标准工艺参数灭菌，降低灭菌温度，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果，从而造成了不良反应事件。•安徽泗县甲肝疫苗事件与群体性心因反应•住院儿童有２５９人，其中轻微反应的１２９人，１１名是临床症状明显。安徽泗县甲肝疫苗群体不良事件•背景2005年6月16、17日在安徽省泗县大庄镇19所中小学校2444名学生由于群体