药品与环境处方药中的霖苯二甲酸酯双酚A降低乳腺癌化...

至今，围绕邻苯二甲酸酯对健康危害的最大的关注仍然是玩具、个人保健品、食品包装材料及诸如输液管等医疗设备的使用。2004年的一份病例报告提出了一种可能性——某些处方药物也可能是有些人接触邻苯二甲酸酯的一种暴露源[参见EHP112:751-753(2004)]。这一发现促成一项有关治疗药物中邻苯二甲酸酯含量与这些药物接触的高内剂量之关联的系统调查[参见EHP117:185-189；Hernández-Díaz等人]。2004年的病例研究提示一种治疗肠道溃疡药物Asacol®是邻苯二甲酸酯暴露的一种可能来源。Asacol有一层酞酸二丁脂（DBP）的肠衣包覆以防药物到达小肠之前就被降解。在该病例研究中，尿中邻苯二甲酸酯主要代谢产物的浓度相对比美国疾控中心（CDC）报道的普通人群第95分位数数值高出两个数量级。该浓度也超过了美国环保局（EPA）根据动物实验结果为邻苯二甲酸酯制定的参考剂量。为了评估处方药中邻苯二甲酸酯使用量与代谢物排泄量之间可能的联系，调查人员研究了全国健康与营养状况调查（NHANES）资料中，1999年至2004年调查期间的尿样检测邻苯二甲酸酯代谢产物，及当时询问被调查者处方药的使用情况。各种肠溶药物均确定为可能含有邻苯二甲酸盐，包括美沙拉嗪（Asacol的普通形式）、丹诺辛（一种抗逆转录酶病毒剂）、奥美拉唑（胃酸分泌抑制剂）、和茶碱（用于治疗哮喘和其他肺部疾病）。6位美沙拉嗪服用者中，邻苯二甲酸酯代谢物平均浓度比不服用者高出50倍；其中2人尿中代谢物浓度表明他们摄入的DBP已超过EPA的参考剂量值。服用其他含邻苯二甲酸酯药物的，其代谢物的浓度也明显高于不服用者的浓度，尽管两者之差相比于美沙拉嗪要小得多。NHANES数据还显示至少有3名妇女在孕期服用了含邻苯二甲酸酯的药物。对于这些发现还需要做更多的调查，作者写道，特别因为在动物实验中可见邻苯二甲酸酯穿透胎盘导致生殖和发育毒性。在一项男婴的研究中，出生前暴露邻苯二甲酸酯的基础水平增加与肛门与阴茎根部距离减小有关，提示男性生殖发育的不完善[参见EHP113:1056-1061(2005)]。该项新研究的作者写道，含邻苯二甲酸酯的药物在美国最常用的处方药中很常见，这意味着有许多人，包括孕妇在内，可能暴露高浓度邻苯二甲酸酯。-KellynS.Betts译自EHP117:A74(2009)处方药中的邻苯二甲酸酯由于双酚A（BPA）用于各种商品的生产，造成了人类对该化学物的广泛接触。双酚A对健康潜在影响的研究主要集中在该化学物质的拟雌激素作用或阻断天然雌激素的作用。在动物实验中，产前接触双酚A会增加其成年后乳腺癌的易感性。然而，对于成年动物和细胞培养的研究结果却不一致，更不能确定双酚A可能会影响已确诊的乳腺癌及其治疗。一项新的细胞培养研究首次发现，当双酚A的浓度与一般人群中所发现的相当时，显然是通过改变参与细胞凋亡或程序性细胞死亡的蛋白表达而降低了化疗药物对乳腺癌细胞的疗效[参见EHP117:175-180；LaPensee等人]。这项研究使用了对雌激素有反应的T47D细胞和对雌激素不敏感的MDA-MB-468细胞。先用双酚A预处理细胞，然后单独培养或与几种浓度的常规化疗药物之一共同培养，如阿霉素、顺铂或长春碱。双酚A的浓度（1和10nM）可与母乳和血液中记载的水平相比（0.5~40nM）。在一些实验中，在双酚A预处理之前添加ICI或PHTPP，用以阻碍传统的雌激素α受体和β受体。除了观察细胞存活率，研究人员还测定了基因表达水平和抗凋亡蛋白Bcl-2，Bcl-xL和survivin的浓度，以及传统和非传统的雌激素受体水平。研究人员发现在T47D细胞中，双酚A部分或完全降低了双酚A降低乳腺癌化疗药物的疗效某些治疗药物含有高剂量的邻苯二甲酸酯药品与环境·处方药中的霖苯二甲酸酯/双酚A降低乳腺癌化疗药物的疗效MarkHarmel双酚A抑制了凋亡乳癌细胞的化疗药物1《环境与健康展望》2009年9月刊·VOLUME117/NUMBER3C因为可导致胚胎肢体畸形而在某些国家中已禁用了近50年的药物，反应停，可能会出现戏剧性的一幕——如果谨慎选择，可以重新利用它治疗某些疾病。该药物的重新启用可能得益于2008年12月刊的《分子药剂学》（MolecularPharmaceutics）杂志的一项新研究，该文进一步说明了反应停引起畸形作用的机制。这种认识有助于在反应停等药物的新应用中防止出现类似的不良后果。20世纪50年代德国首先生产反应停，作为镇痛和止吐药在市场销售。啮齿类动物实验显示反应停为低毒，然而，现在知道大部分大鼠和小鼠对反应停的致畸作用不敏感，而人类、雏鸡、兔子则对其高度敏感。1961年，由于妇女孕期服用反应停出生了一万多名肢体严重畸形的孩子，为此反应停被禁止在市场销售。然而，对反应停的研究仍在继续。目前，癌症研究人员非常关注它对癌症抑制的潜能——已经初步发现与抑制肿瘤新生血管的生长有关系。美国食品药品管理局（FDA）于1998年批准了反应停为治疗麻风病引起皮损的药物；2007年批准可用于治疗新诊断多发性骨髓瘤，只要严格按照规定，防止育龄女性患者怀孕。一些小规模研究表明，这种药物能有效地控制其他炎症性疾病，包括风湿性关节炎、大肠炎及艾滋病毒阳性患者的黏膜溃疡。德国Düsseldorf海因里希-海涅大学（Heinrich-Heine-University）的JürgenKnobloch和他的同事们在《分子药剂学》杂志上报道了该小组的早期工作指出，研究显示反应停导致负责分化肢体的胚胎组织大量凋亡。细胞凋亡是由于活性氧物质，导致了这些细胞内严重的氧化应激反应。在近期的研究中，Knobloch和同事进行了鸡、人和鼠胚胎成纤维细胞的镇静剂实验，经培养后，测量细胞的超氧化物（一种强自由基）的水平。他们还测量谷胱甘肽的水平——细胞内一种主要的抗氧化剂，它能对抗超氧化物和其他活性氧，而发挥保护细胞的作用。正如预期的那样，人类和鸡的成纤维细胞无法消除活性氧以避免细胞死亡。由于镇静剂造成大量细胞死亡，使胚胎肢芽无法正常发育。小鼠成纤维细胞能够产生足够的抗氧化剂，以保护发育中的组织，但研究人员也发现，如果细胞中谷胱甘肽耗尽了，则会发生与镇静剂敏感动物相类似的效应。许多科学家们目前推测，反应停可以治疗各种疾病的效果从根本上说将不是药物本身的作用，而是类似物，这些类似物不具有反应停的不良效应。美国国家癌症研究所的医学肿瘤部分子药理学部和临床药理项目主任W.DouglasFigg说：“很显然，长期接触的结果是不能接受的神经毒性。现在仍有一些无法回答的问题，尤其是先天缺陷和抗癌作用的关系。”Knobloch认为回答这些问题的“先决条件是为癌症和炎症性疾病研究高效的反应停衍生物。”他的研究小组目前正在研究反应停的抗炎作用，以期澄清有关机制，并能最终找到治疗肺部炎症疾病的方法。-ValerieJ.Brown译自EHP117:A61(2009)各剂量组阿霉素和顺铂的作用，但却只影响最低剂量的长春碱，在MDA-MB-468细胞中有类似的结果。在T47D细胞中双酚A可支持细胞的活性，而在MDA-MB-468细胞却不是。ICI与PHTPP都不影响在T47D细胞中双酚A阻断阿霉素的作用，而且双酚A能够影响药物对MDA-MB-468细胞的效果。以上的观察表明，双酚A并不是通过雌激素α受体或雌激素β受体发挥作用，而是对雌激素不敏感的细胞产生影响。鉴于以往的研究表明的雌激素相关受体-γ(ERRγ)对双酚A高亲和力[参见EHP116:32~38(2008)]，研究人员推测，他们研究中两个细胞系所表达的ERRγ是最有可能被双酚A所结合的目标。基于双酚A与阿霉素的结合提高了Bcl-2和Bcl-xL的水平这一发现，研究人员得出结论，细胞凋亡的结果可能是三种药物共有的机制，通过该机制双酚A可以抑制乳腺癌药物的疗效。无论是双酚A与ERRγ的结合，还是细胞凋亡中化合物的作用都应在今后的研究中深入探讨。-JuliaR.Barrett译自EHP117:A75(2009)反应停的新用途药品与环境·反应停的新用途1《环境与健康展望》2009年9月刊·VOLUME117/NUMBER3C