药品分析方法开发、验证、转移及质量标准制定研讨会2

产品X：产品相关变异体的质量标准（离子交换色谱）ƒ采用申报的生产工艺以上市规模生产的20批原料药所得的结果来建立质量标准ƒ使用统计工具(95/99容许区间)ƒ以临床批次的临床经验支持该质量标准酸性区主峰碱性区生产范围25‐32%60‐67%7‐9%平均值28.8%63.6%7.8%SD1.5%1.8%0.8%TI 95/99≤34%≥57%≤11%检测变异性1%2%1%33*3%代表的是仅在碱性区内洗脱的慢-离解聚合物其它变异性3%*验收标准≤35%≥55%≤15%产品Y：工艺相关杂质的质量标准（宿主细胞蛋白）原料药批次最大剂量经ELISA测定的HCP(ppm)范围非临床经验1批≤2.0282批≤2.086质量标准：≤60ppm（验收标准）and28-632批≤2.0863批≤2.0454批≤2.063临床经验I期(临床中总共使用4批DP)I期：28–86III期：56-711批≤2.0282批≤2.086III期(临床中总共使用5批DP)1批≤0563≥20ppm（行动限）HCP的综合控制：1)验收标准≤60ppm控制产品的安全性•III期实验批次Slide341批≤0.5632批≤0.5563批≤0.571利用批准工艺的DS生产汇总N(总生产批数)102-6均值4.2SD1.32)行动限≥20ppm确保采用已批准的工艺再生产与历史生产经验之间的工艺一致性产品Y：产品相关杂质的质量标准（大小变异体）原料药批次最大剂量经SEC测得的单体%范围非临床经验1批≤2.099.62批≤2.099.6质量标准:≥98%（验收标准）和≤99%（行动限）99.6–99.93批≤2.099.94批≤2.099.9临床经验I期(临床中总共使用4批DP)I期：99.6III期：99.7–99.91批≤2.099.62批≤2.099.6III期(临床中总共使用5批DP)1批≤0.599.9采用SEC方法对大小异质性全面控制:1)验收标准≥98%控制产品的安全性•当归一化最高剂量时，非临床和I期临床试验中聚合物水平最高1.6%1批0.599.92批≤0.599.93批≤0.599.7利用批准工艺的DS生产汇总N(总生产批数)1599.6-10095/99TI*：≥99均值99.9SD0.11*TI：容许区间2)行动限≤99%反映了采用TI分析确定的工艺能力并且确保了批准的生产工艺将来生产和历史生产经验之间工艺的一致性ƒ质量标准是控制策略中的重要部分，它旨在确保产品质量和产品一致性关键信息ƒ质量标准监测那些影响产品有效性和安全性的质量属性ƒ质量标准建立在企业对产品的全面鉴定和对生产工艺的深入了解之上，且经临床实验证生产工艺的深入了解之上，且经临床实验证实，它是连接产品、工艺与临床经验的纽带致谢StaceyMaKathyFrancissenKathyFrancissenWassimNashabehMellyLin37谢谢38我们致力于医疗保健创新1FillingPlantTianjinFPTianjinCommissioning&QualificationApril200930November2012药品分析方法开发、验证、转移及质量标准制定研讨会欧洲药典/美国药典/日本药典和中国药典胰岛素无菌检查比对诺和诺德质量控制部微生物实验室杜红梅FillingPlantTianjinSlideno230November2012项目:1.欧洲药典/美国药典/日本药典背景2.胰岛素无菌检查方法相关药典符合性3.诺和诺德产品供应部天津工厂无菌检查方法4.欧洲药典/美国药典和中国药典无菌检查的比对4.1诺和诺德方法和中国进口注册方法无菌检查的不同点4.2欧洲药典/美国药典/日本药典和中国药典无菌检查方法的分析4.3诺和诺德产品供应部天津工厂无菌检查的挑战5.中国药典和欧洲药典/美国药典/日本药典无菌检查方法比对结论6.在各药典中对胰岛素无菌检查的考虑2FillingPlantTianjin1.欧洲药典/美国药典/日本药典背景•ICH:人用药物注册技术要求国际协会•ICH是欧盟，美国和日本的药品管理部门和制药企业协会于1990年共同发起的。PDG药典讨论组Slideno330November2012•PDG:药典讨论组•PDG目的:建立协调药典.FillingPlantTianjinSlideno430November20122.胰岛素无菌检查方法相关药典符合性诺和诺德产品供应部天津工厂使用两个无菌检查方法并符合欧洲/美国/日本药典要求和中国药典要求胰岛素诺和诺德无菌检查方法符合欧洲药典/美国药典/日本药典要求胰岛素中国进口注册无菌检查方法符合中国药典要求2010versionvolumeIIsupplementXIJ2.6.1sterility71sterilitytestsⅪⅤ3FillingPlantTianjin3.诺和诺德产品供应部天津工厂无菌检查Slideno530November2012常规无菌检查内销(中国市场):中国进口注册方法和诺和诺德方法检验样品数量分布内销(中国市场):-按照中国进口注册方法（CN)进行胰岛素无菌检查出口欧洲市场:-按照诺和诺德方法(NN)进行胰岛素无菌检查验证-使用两个方法进行适用性验证(NN/CN)稳定性研究-中国进口注册方法取样频率（3月，6月，9月，12月，63%12%24%18月，24月）-诺和诺德方法取样频率(开始和保质期结束)注释:欧洲药典/美国药典/日本药典和中国药典无菌检查标准相同，为“符合规定”，无菌检查方法在这两个药典中不同。FillingPlantTianjinSlideno630November20124.欧洲药典/美国药典和中国药典无菌检查的比对2.6.1欧洲药典/71美国药典Ch.P.2010(volumeIIXIJ)2010版中国药典（第二部附录XIJ)硫乙醇酸盐液体培养基(30-35˚C):1.金黄色葡萄球菌2.铜绿假单胞菌培养基促生长测试硫乙醇酸盐液体培养基(30-35˚C):1.金黄色葡萄球菌2.铜绿假单胞菌3生孢梭菌3.生孢梭菌胰酪大豆胨肉汤(20-25˚C):1.黑曲霉2.枯草芽孢杆菌3.白色念珠菌3.生孢梭菌4.枯草芽孢杆菌改良马丁液体培养基(23-28˚C):1.黑曲霉2.白色念珠菌适用性验证硫乙醇酸盐液体培养基(30-35˚C):1.金黄色葡萄球菌2.铜绿假单胞菌3.生孢梭菌硫乙醇酸盐液体培养基(30-35˚C):1.金黄色葡萄球菌2.大肠埃希菌3.生孢梭菌4枯草芽孢杆菌标准菌株的来源ATCC美国标准菌种保藏中心CMCC中国医学菌种保藏中心胰酪大豆胨肉汤(20-25˚C):1.黑曲霉2.枯草芽孢杆菌3.白色念珠菌溶解液:50mL20%抗坏血酸4.枯草芽孢杆菌改良马丁液体培养基(23-28˚C):1.黑曲霉2.白色念珠菌溶解液:90mL1%抗坏血酸常规检查不需要进行阳性控制检查需要阳性控制检查4FillingPlantTianjinSlideno730November20124.1诺和诺德方法和中国进口标准无菌检查方法的不同点1.支持真菌的培养基和培养温度不同。2溶解胰岛素结晶体的溶液浓度不同诺和诺德方法1.真菌培养基：-胰酪大豆胨肉汤:20-25ºC.2.溶解液：50mlof20%抗坏血酸.2.溶解胰岛素结晶体的溶液浓度不同。3.标准菌株来源不同。中国进口注册方法1.真菌培养基：-改良马丁液体培养基:23-28ºC2.溶解液：90mlof1%抗坏血酸3.菌株来源：ATCC.4.不需要阳性控制90mlof1%抗坏血酸3.菌株来源：CMCC4.需要进行阳性控制FillingPlantTianjin4.2欧洲药典/美国药典/日本药典和中国药典无菌检查方法的分析Slideno830November2012欧洲药典/美国药典/日本药典方法1.在欧洲药典/美国药典/日本药典方法欧洲药典/美国药典/日本药典要求欧洲药典和中国药典的分析欧洲药典/美国药典/日本药典方法1.硫乙醇酸盐液体培养基30-35ºC2.胰酪大豆胨肉汤:20-25ºC.3.标准菌株中支持细菌的培养基及培养温度与中国药典的方法相同，为硫乙醇酸盐液体培养基和30-35摄氏度。2.欧洲药典/美国药典/日本药典中胰酪大豆胨肉汤不但能支持细菌而且还能支持真菌，改良马丁仅支持真菌的生长，所以胰酪大豆胨肉汤与中国药典的改良马丁等同好。3.来源于ATCC的标准菌株准备程序简单，菌落数稳定，满足验证要求，小于100CFU4.不需要阳性控制100CFU。4.在适用性确认中已进行了所检验的产品没有抑菌性.5FillingPlantTianjin4.3诺和诺德产品供应部天津工厂无菌检查的挑战Slideno930November2012隔离系统最大负载诺和诺德方法:16样品/负载中国进口注册方法:8样品/负载潜在超期风险适用性确认验证促生长实验诺和诺德方法成本:15000RMB/产品中国进口注册方法成本:14000RMB/产品增加额外方法验证费用欧洲药典方法:开始和保质期结束，样品比例8%中国药典方法:稳定性取样频率高过多样品1.用两个方法进行一种培养基（硫乙醇酸盐液体培养基）促生长实验，中国药典/欧洲药典2.对于两种真菌培养基进行两次促生长实验（胰酪大豆胨肉汤/改良马丁）增加培养基促生长程序的复杂度稳定性实验的无菌检查无菌检查中国药典方法:稳定性取样频率高(月份:3,6,9,12,18,24)样品比例92%诺和诺德方法:出口欧洲市场产品用欧洲药典方法进口注册方法:中国市场产品用进口注册方法增加了无菌检查方法复杂稳定性实验的无菌检查FillingPlantTianjin5.中国药典和欧洲药典/美国药典/日本药典无菌检查方法比对结论Slideno1030November2012¾中国药典中无菌检查方法与欧洲药典/美国药典/日本药典无菌检查方法不同。¾中国药典无菌检查方法和欧洲药典/美国药典/日本药典无菌检查方法测定的同批次胰岛素产品结果相同。¾中国药典中稳定性取样频率高于欧洲药典/美国药典/日本药典要求。¾中国药典中稳定性取样频率高于欧洲药典/美国药典/日本药典要求。¾欧洲药典中无菌检查方法同美国药典/日本药典无菌检查方法相同。¾中国药典中无菌检查标准菌株来源（CMCC)与欧洲药典/美国药典/日本药典中无菌检查标准菌株来源（ATCC)不同，欧洲药典/美国药典/日本药典中标准菌株ATCC特性如下：--接种的菌落数要求明确，为小于100cfu。--来源为ATCC的菌株操作简便。--在平皿上生长的菌落数稳定，为小于100cfu。¾在中国药典中，无菌检查的常规检验有阳性控制要求，在欧洲药典/美国药典/日本药典中没有阳性控制要求。¾在中国药典中，用于真菌培养的培养基类型和培养温度与欧洲药典/美国药典/日本药典的真菌培养基类型和培养温度不同：药典的真菌培养基类型和培养温度不同：--中国药典中，用于真菌培养的培养基为改良马丁培养基，培养温度为23-28˚C。--欧洲药典/美国药典/日本药典中，用于真菌培养的培养基为胰酪大豆胨肉汤培养基，培养温度为20-25˚C。6FillingPlantTianjin6.在各药典中无菌检查的考虑对各药典中的无菌检查方法进行统一可以提供以下优势：¾简化培养基促生长实验和无菌常规检查的分析流程。¾如果使用标准菌株来源ATCC,可以简化菌株的准备操作程序。¾在进行了充分的风险评估对患者不带来任何风险的基础上降低无菌检查成本Slideno1130November2012¾在进行了充分的风险评估，对患者不带来任何风险的基础上，降低无菌检查成本。¾根据验证分析，有些药典的不同点是不增加患者风险的。-稳定性取样频率-标准菌株来源-真菌培养基的选择FillingPlantTianjinSlideno1230November2012问题/回答1药品分析方法开发、验证、转移及质量标准制定研讨会北京，2012年11月27-28日新药制剂质量标准设定与生命周期管理孙思汛Merck&Co.,Inc.WPiUSAWestPoint,USACopyr