药品包装材料与药物相容性试验指导原则

药品包装材料与药物相容性试验指导原则药包材与药物相容性试验药品是一种特殊商品。药品的质量广受政府、制药企业和患者的密切关注。而药品的包装却并不被一般人所关注。殊不知，药品包装用材料、容器（简称药包材，下同）伴随药品从生产到销售的全过程，如果包装材料和形式选用不当，可能会导致最稳定的药物处方失效，甚至对人体产生严重的副作用。据报道，包装在聚氯乙烯输液袋中的安定注射液，60%的药物活性成分被包装材料所吸附，其疗效受到严重影响；用薄的聚乙烯软管包装软膏制剂，会使膏体变硬、变色，无法正常使用。因此，选择合适的药包材是制药工业一项很重要的工作。选择合适的药包材，就要进行药包材与药物的相容性试验－－这是一种评价药包材性能优劣的有效方法。试验目的：选择合适的药包材直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是在药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的，如气雾剂。药包材的配方、组成，所选择的原、辅料及生产工艺的不同，都会对药品质量产生影响。不恰当的包装材料会引发药物活性成分的迁移、吸附甚至使其发生化学反应，导致药物失效，有的还会使药物对人体产生严重的副作用。因此，国家药品监督管理局专门发布了《药品包装用材料容器管理办法》（暂行）和《药品包装、标签和说明书管理规定》（暂行），以规范药品的包装，从而保证人民用药的安全有效。那么，如何为药品选择合适的药包材呢？在为药品选择包装容器（材料）之前，首先必须检验这种容器（材料）是否适用于预期用途：必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期贮存过程中，在不同的温度、湿度、光照等环境条件下，在运输使用过程中与药物的接触反应、对药物的吸附等情况，以及容器（材料）本身的物理、化学、生物惰性和其对药物的保护效果，即进行药包材与药物的相容性试验。一套完整的药包材与药物相容性试验，应该充分考虑包装材料和包装形式对药物的影响，并制定一个良好的试验计划。一般来说，玻璃制品容器常用于注射剂、输液、片剂和胶囊的包装。使用前应注意考察如下几点：玻璃中碱性离子的释放会导致药液ｐＨ值改变，蛋白质和多肽药物易被玻璃吸附，光线透过玻璃会使药物分解，玻璃脱片会改变药物澄明度，玻璃容器制备不良时，还会产生熔封针孔、瓶口歪斜、密封性差等问题。塑料常用于片剂、胶囊剂、注射剂和滴眼剂的包装。考察要点有：水蒸气、氧气的渗入，水分、挥发性药物的透出，油溶性药物、抑菌剂等向塑料（尤其是ＰＶＣ）的转移，一些溶剂与塑料的相互作用等。橡胶通常作为容器的塞和垫圈。由于橡胶的配方复杂，含有多种添加物，所以应重点考察各种添加物的溶出对药物的作用，橡胶对药物的吸附以及填充材料在药液中的脱落。此外，在做注射剂、粉针和输液的稳定性试验时，瓶子应侧放、倒放，使药液能充分接触橡胶塞。金属常用于软膏剂、气雾剂、片剂的包装等，要重点考察金属被药物的腐蚀情况，金属离子对药物稳定性的影响，以及金属上保护膜的完整性等。由于塑料容器和瓶塞的吸附，或者溶媒的蒸发，药品的味和色会随时间发生变化，浓度增加，甚至会发生化学变化。所以，把成品贮存在上市包装的容器中，直到失效为止，这点十分重要，在试验时要充分予以考虑。大多数口服液体包装在棕色或硬质玻璃容器中，并带有塑料或金属瓶盖。玻璃在口服液体制剂的ｐＨ值范围内是惰性的，但瓶盖和衬垫不一定是惰性的。塑料盖与某些液体药物接触可能发生应力破裂，金属盖在某些条件下可能会被腐蚀。因此在实验时，还应考虑容器的不同位置（倒置或侧放）对实验结果的影响。此外，在进行药包材与药物相容性评价时，必须使用与药品生产时基本相同的扭矩来盖瓶盖。这是因为，瓶盖和容器之间的密封程度，取决于瓶盖和容器的几何形状、制造材料、瓶盖衬垫性质及瓶盖上的紧密程度。而扭矩是用来衡量旋紧或打开容器旋转力的量度，应视作螺纹包装的组成部分，这对液体药物制剂具有重要意义。因为瓶盖密封不严会使药品中的挥发性成分损失，或者导致产品从容器中泄漏。而过分紧密又会使瓶塞变形或破碎，患者用药时难以打开瓶盖，这对用于老年患者的药物包装尤其重要。试验原则：药品和药包材的相容性在选择药包材时，应首先考虑其对药品的保护功能，然后考虑材料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。药包材应具有良好的化学稳定性，较低的迁移性，阻氧，阻水，抗冲击，无生物意义上的活性，微生物数在控制范围内，与其它包装物有良好的配合性，适合于自动化包装设备。此外，在进行评价之前，药包材与药物还应分别符合相应的标准。进行药包材与药物相容性试验主要应考虑以下几个方面：１．形成包装单元时，各包装物应有良好的配合性，如玻璃制输液包装中的铝盖、胶塞、瓶三者的配合。２．包装单元形成时，能适合特定的包装设备。３．包装中的药物，能通过药物稳定性试验的所有项目（可参见《中国药典》２０００年版二部附录中各种制剂的重点考察项目）。４．药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力。５．同一包装单元中，首次至末次要保证使用药物一致（该项目主要考察包装形式的影响）。６．对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力。所有试验都应根据具体的包装形式和药物设计试验方案，并按《药品非临床研究质量管理规范》（ＧＬＰ）进行，所有样品都应为上市包装。专家呼吁：尽快出台试验评价方法药包材与药物相容性试验是在一个可控的环境内，选择一个实验模型，考察药用包装材料与药物是否会发生相互的或单方面的迁移、变质，从而证实在药品的整个使用有效期内，包装容器中的药物能够保持安全性、有效性、均一性，纯度能够受到控制。因此，药用包装材料生产企业必须充分保证所提供产品的安全性、有效性；药品生产企业选择药包材既要考虑到药包材的保护功能，也要兼顾药包材与药品的相容性。当有以下情况出现时，应进行药包材与药品的相容性试验：１．药包材、药物的来源改变或变更时；２．药包材、药物的生产技术条件、生产工艺改变时；３．药包材的配方、工艺、初级原料变动有可能影响药物的功能时；４．在药物的有效期内，有现象表明药物的性能发生变化时；５．药物的用途增加或改变时；６．药包材应与新药一并审批时；７．经长期使用，发现药包材对特定药物产生不良后果时。药包材与药物相容性试验的内容，除了应按《中国药典》２０００年版附录中药物稳定性试验指导性原则，进行重点项目的考察以外，还要把药包材作为一种特殊使用的包装材料，考察其对药品的功效是否具有足够的保护功能，能否体现较低的毒性。尤其在为特定的药物选择药包材的适宜形式之前，必须充分评价这些材料（形式）对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同的环境条件下，药包材对药物的保护功能。对常用的药包材进行相容性试验时，根据材料的不同，所应考察的项目也不相同。主要项目如下：玻璃：碱性离子的释放性、不溶性微粒（含脱片试验）、药物与添加剂的被吸附性、有色玻璃的避光性、有害金属元素（铅、砷、镉）等。橡胶：溶出物、对药物的吸附性、化学反应性、不溶性微粒等。金属：被腐蚀性、金属离子向药物制剂中的释放性、金属覆盖层是否有足够的惰性等。塑料：塑料对氧气和水蒸气的双向穿透性、溶出性、对药物的吸附性、扩散性、化学反应性、特定塑料中的有害物质等。除此以外，药包材与药物相容性试验还应注意的问题有：容器间的匹配，极端温、湿度变化，贮存温度、不同气候带的影响，抗微生物生长的情况，致热物质的情况，降解或分解产物等。药包材与药物相容性试验的评价工作，对我国医药工业还是一个新课题，许多药物生产企业、药包材生产企业对此问题认识不足，选择和生产药包材也还停滞在模仿阶段，自主开发的药包材几乎没有，国产药包材的质量与进口产品存在着一定的差距。目前，我国制药企业还不能有效地评价药包材的性能，这在一定程度上限制了国内药物制剂水平的提高和拓展国外市场的能力。除此以外，生产和使用国外早已淘汰的药包材（如天然橡胶瓶座）的现象还大量存在。积极开展药包材与药物相容性试验的评价工作，将有利于这类产品尽快退出市场。因此，业内专家呼吁：药包材与药物相容性试验的评价方法应尽早出台，并使之广泛应用于药物的研制和生产过程中，以促进我国的药物制剂生产水平、药包材的生产水平与国际接轨，让老百姓用上安全、有效的药物。药包材：指直接接触药品且直接使用或清洗后使用的、可能会影响药物质量的包装材料和容器。药包材与药物相容性：指一种或一种以上药包材与药物的相互作用、相互适应性。