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1化学药品技术审评要求王亚敏国家食品药品监督管理局药品审评中心2010年12月海口2前言药品注册技术审评要求技术审评要求注册通用技术文件(CTD)注册申请实例结语目录3建立健全药品研制监管与注册品种核查相结合的工作机制,强化现场检查,遏制弄虚作假。规范审评要求,强调“新药要有新疗效,改剂型要体现临床优势,仿制药要与被仿制药品一致”。利用审评审批政策鼓励和支持创新,减少低水平重复,逐步形成科学合理、公正透明的药品注册管理体系,树立药品审评工作新形象,开拓药品注册工作新局面。--关于2009年药品监督管理工作的安排(吴浈)31严格实施新《药品注册管理办法》4严格实施新《药品注册管理办法》新药要“新”注重其临床价值仿制要“同”质量一致、临床可替代改剂型要“优”研究要“实”研发方向由开发药,到开发“好”药,再到开发高质量的“好”药5提升药品技术审评要求——以法规为依据,以科学为标准,科学审评,严格控制风险加快构建药物研究技术指导原则体系步伐按照科学技术方法和标准,对国际公认并遵循的指导原则的研究与筛选,并科学地借鉴、引入。先翻译后转化,有计划分步骤推进近百个严格生物等效性试验方法学的研究,加强有效性评价加强安全性评价β-内酰胺类抗生素提高了质控要求制定了复方抗生素研究的技术要求6提升药品技术审评要求加强研发过程监督充分利用生产现场检查、研制现场核查等技术监督措施,加强过程控制和监督督。通过第三方验证强化审评手段的科学性针对共性问题统一审评标准,确保同品种审评的一致性。在仿制药中开展通用技术文件(CTD)格式申报资料提交研究,对于规范研发、规范审评以及与国际接轨具有促进和提升作用77药品注册技术审评要求ICH6Q1、Q2、Q3、Q6A、Q7、Q8、Q9……M4Q通用技术文件—CTDCDE技术审评要求SFDA发布的技术指导原则和技术要求国外技术指导原则的翻译和转化8CTD格式申报资料提交要求(原料药/制剂)CTD格式主要研究信息汇总表ICH6M4Q通用技术文件—CTD9SFDA发布的部分技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则(修订中)化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则合成多肽药物药学研究技术指导原则化学药物制剂研究技术指导原则化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则SFDA发布的技术指导原则和技术要求10吸入制剂质量控制研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物残留溶剂研究技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则《手性药物质量控制研究技术指导原则》化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则SFDA发布的技术指导原则和技术要求11化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》SFDA发布的技术指导原则和技术要求12SFDA发布的技术要求化学药品注射剂基本技术要求多组分生化药注射剂基本技术要求《过渡期品种集中审评(化学药品)技术要求》化学药品技术标准多组分生化药技术标准化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准SFDA发布的技术指导原则和技术要求13与原料及制备工艺相关8项制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求(DMF)仿制药晶型研究的技术指导原则工艺验证的一般原则和方法无菌工艺验证资料的申报要求药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则国外技术指导原则的翻译和转化14与制剂相关3项口服固体制剂溶出度试验技术指导原则口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则国外技术指导原则的翻译和转化15临床药理学方面的指导原则15项临床研究进程中相关的指导原则20项不同治疗领域的指导原则44项审评质量管理规范2项药品审评质量管理规范管理程序3项国外技术指导原则的翻译和转化1617药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求(一)关于新法规品种临床期间修改处方工艺的几点建议关于“过渡期集中审评”化学药品不批准品种再申报的几点建议抗生素类药物杂质控制研究的技术要求化药集中审评品种案例(一)(二)缓控释制剂定义及命名(一)(二)关于药学对比研究的几点要求CDE技术审评要求18提升仿制药技术要求规范审评,保证审评重点和尺度统一,提高审评效率审评者加强影响产品工艺、仿制药注册通用技术文件(CTD)仿制要同处方、质量的关键问题评价,提高技术要求研究者全面和深入研究影响产品工艺、处方、质量控制中的关键问题,提升研发水平推动国际接轨,有助于国际化注册进程19ICHM4QCTD国内外技术指导原则技术审评要点相关注册法规仿制药注册通用技术文件(CTD)起草国内20家制药企业2009.7-9CDE讨论征求意见/修订SFDA2009.9-122010.1-5RDPAC格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知国食药监注[2010]387号2010年09月25日发布为提高我国药物研发的质量和水平,逐步实现与国际接轨,国家食品药品监督管理局在研究ICH通用技术文件(简称CTD)的基础上,结合我国药物研发的实际情况,组织制定了《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》,现予以发布,并将有关事宜通知如下:一、《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料,可参照印发的CTD格式整理提交,同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料,暂不按CTD格式提交资料。二、《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料,暂不按CTD格式提交资料。213.2.S.1基本信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3特性鉴定3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性CTD格式申报资料提交要求(原料药)223.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药物名称3.2.S.1.2结构结构式、分子式、分子量,如有立体结构和多晶型现象应特别说明3.2.S.1.3理化性质性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性,溶液pH,分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),粒度等。233.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制(1)工艺流程图(2)工艺描述以注册批为代表,按工艺流程来描述工艺操作,明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。(3)生产设备(4)说明大生产的拟定批量范围243.2.S.2生产信息3.2.S.2.3物料控制列表:物料/质量标准/生产企业/使用步骤物料质量控制信息——明确标准(项目、检测方法和限度)——提供必要的方法学验证资料关键起始原料的质量控制资料——制备工艺资料及质量控制研究资料3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制列出关键步骤(包括精制/纯化)及其工艺参数控制范围列出中间体质控标准,提供必要的方法学验证资料253.2.S.2生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价无菌原料药提供工艺验证方案和验证报告。其他原料药可仅提供工艺验证方案和批记录样稿,承诺上市后对前三批商业生产批进行验证。3.2.S.2.6生产工艺的开发工艺路线的选择依据工艺研究说明关键步骤确定,工艺参数控制范围的合理性。工艺开发过程中生产工艺的主要变化包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等及相关的支持性验证研究资料。工艺研究数据汇总列表26工艺研究关键步骤/工艺控制目的通过详实研究证明生产工艺能够稳定地生产出质量符合目标要求药品关键问题起始原料的选择生产过程的控制放大研究工艺的评价与申报资料27工艺研究关键步骤/工艺控制起始原料的选择重要性其质量直接与产品质量相关,GMP监管的起点研究——根据起始原料工艺路线,分析可能由起始原料引入的杂质,对起始原料质控标准是否可以有效检出、控制这些杂质和起始原料的质量进行研究验证;分析可能引入后续反应的杂质,以便后续针对性研究。是终产品质量控制的重要内容。——固定起始原料来源、工艺与质控标准28工艺开发研究关键步骤/工艺控制生产过程的控制/放大研究生产过程控制研究中间体的质控工艺参数关键工艺步骤的控制建立严格的操作规范,GMP进行控制放大研究小试阶段进行充分的研究,确定各种关键的过程控制因素;然后结合大生产的具体情况进行放大验证。生产可控、产品质量稳定29酒石酸长春瑞滨2OHOOOHOHHONHNHOH3COCH3NNHCH3H3COCH3HOOCH3HOOOCH330合成路线长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。起始原料研究提供了简单的制备工艺、购货发票及供货商的检验报告书,原补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准,检验的项目包括性状、水分、含量测定。存在问题未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺,未提供各步反应的质量监控方法,未根据长春瑞滨碱的制备工艺制订有效的质量控制(尤其是有关物质)方法,无法有效保证终产品的质量。酒石酸长春瑞滨31工艺研究数据汇总列表批号试验日期试验地点试验目的/样品用途规模收率工艺情况/一致性产品质量含量杂质性状等323.2.S.3特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质(1)结构确证立体结构,结晶水,多晶型……(2)理化性质详细理化性质,……用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物)、粒度等3.2.S.3.2杂质列表说明可能含有的杂质(包括有机杂质,无机杂质,残留溶剂和催化剂)杂质来源(原料带入?副产物?降解产生?)提供控制限度,是否列入标准?已知杂质需提供结构确证资料333.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证按照有关的指导原则提供方法学验证资料可按检查方法逐项提供以表格形式整理验证结果提供相关验证数据和图谱检查项目方法(列明方法的编号)放行标准限度货架期标准限度343.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.4批检验报告不少于三批连续生产样品的检验报告。3.2.S.4.5质量标准制定依据项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。和已上市产品质量对比研究结果。3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器——包材类型、来源及相关证明文件——包材选择依据——针对所选包材进行的支持性研究353.2.S.7稳定性3.2.S.7.1稳定性总结—样品情况/考察条件/考察指标/考察结果—对变化趋势进行分析—提出贮存条件/有效期3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察,并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察3.2.S.7.3稳定性数据汇总表格形式提供稳定性研究的具体结果/图谱363.2.P.1剂型及产品组成说明具体剂型合理吗?列表说明单位剂量产品处方组成附带专用溶剂按以上表格方式列出处方说明产品所使用的包装材料及容器。成份用量过量加入作用执行标准373.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.2产品开发3.2.P.3生产3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.6对照品3.2.P.7稳定性CTD格式申报资料提交要求(制剂)383.2.P.2产品开发ICHQ83.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药原/辅料相容性;分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性,如晶型、溶解性、粒度分布、密度等。3.2.P.2.1.2辅料说明辅料种类和用量选择的依据——辅料用量是否在常规用量范围内——是否适合所用的给药途径393.2.P.2产品开发ICHQ83.2.P.2.2制剂研究3
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