药品注册现场核查常见问题分析

药品注册现场核查常见问题分析王仁友2019年8月19日深圳翰宇药业股份有限公司Page2天下之道仁心为药现场核查的定义：研制现场核查：是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。生产现场核查：指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地考察，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。个人观点：现场核查管理规定中，自始至终均未出现过GMP相关的内容。即与GMP本身并不适用于药品研发的全过程有关。仅是药品研发过程中的中试生产、中试物料及中试检验、关键工艺验证等部分，应尽可能的按照GMP的要求形成完整的、可溯源查证的规范文件，有利于现场核查的有效实施，而并非强制执行GMP。深圳翰宇药业股份有限公司Page3天下之道仁心为药一、药品注册现场核查分类1、常规核查分为研制现场核查及生产现场核查1.1研制现场核查药物临床前研究核查、药品临床试验现场核查、申报生产研制现场核查1.2生产现场核查新药、生物制品生产现场核查、已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场核查、仿制药生产现场核查、补充申请生产现场核查2、有因核查药品审评过程中发现的问题、药品注册相关的举报问题、监管部门认为需进行核查的其他情形。深圳翰宇药业股份有限公司Page4天下之道仁心为药二、研制现场核查常见问题分析1、工艺处方方面2、样品试制方面3、质量、稳定性研究方面4、样品检验方面5、委托研究方面6、临床研究方面深圳翰宇药业股份有限公司Page5天下之道仁心为药1、工艺处方方面1.1未能正确理解辅料的定义，在工艺处方中将工艺物料作为辅料写入处方。如将药用炭写进注射剂处方中。在2010药典二部中，辅料的定义：在生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。在2010药典三部中，辅料的定义：生物制品在配置过程中说使用的辅助材料，如佐剂、稳定剂、赋形剂等。深圳翰宇药业股份有限公司Page6天下之道仁心为药2、未能充分的做好工艺验证工作1.2未能充分的做好工艺验证工作工艺验证的目的是为了确保大生产时能始终如一的按照拟定工艺条件和工艺参数生产出质量恒定的产品，所以工艺验证就应该在全面研究了解了哪些工艺步骤与参数会对药品质量有重要影响的基础上，重点考察确定在大生产中这些工艺步骤采用的工艺参数范围。因此需验证哪些工艺参数是通过前期的工艺研究确定的。通过每一步骤生产单元工艺参数的研究和确认，选择和确定对产品质量影响最大的一些参数作为制备过程中必须监控的参数，即得到所谓的关键工艺参数。也就是说，通过关键工艺参数的控制，在规范的生产流程中，产品的质量可以得到保证。深圳翰宇药业股份有限公司Page7天下之道仁心为药1.3工艺验证的规模和批次：规模一般是生产规模的1/3—1/5;批次一般要求展昭工艺研究的研究结果至少连续生产三批符合质量标准要求样品。工艺验证批得测试样品数量和项目远大于正常生产批。深圳翰宇药业股份有限公司Page8天下之道仁心为药1.4例1：如一片剂申报资料中，对于其物料的混合时间确定，他选择了10分钟、12分钟、15分钟三个点进行验证，结果选择了15分钟。这个就验证方式就有问题，个人认为：如果15分钟合适，就应该继续选择17分钟进行验证，确定15分钟混合后的均匀性已经符合要求，与混合17分钟的均匀性无显著差异。深圳翰宇药业股份有限公司Page9天下之道仁心为药2、样品试制方面2.1样品试制现场不符合要求为了节省成本，未在已通过GMP认证的车间生产，选择一个未通过GMP认证的车间来生产。2.2原辅料不符合要求企业申报仿制药的原料为半胱氨酸，在现场核查时发现其使用乙酰半胱氨酸替代半胱氨酸，企业认为其通过研究发现使用乙酰半胱氨酸替代半胱氨酸产品质量更好。2.3样品试制量记录不符合要求由于部分剂型批量大，如片剂，胶囊剂试制会生产几十万片（粒），需要用更好的办法记录你们实际试制情况，确定你的数量，平衡你的物料关系。选择可以测量的数据，来估算其他相关数据。再做好详细记录。深圳翰宇药业股份有限公司Page10天下之道仁心为药3、质量、稳定性研究及样品检验方面1、仪器设备未校验2、做含量测定未采用双标双针法3、标准品（对照品）的来源和标定不清晰。4、对于原始实验图谱存在质疑处，未进行很好的佐证。如企业的原始图谱存在保留时间一致的问题。应主动做好说明工作，并向检查组说明，必要时在检查组的监督下重复上述实验，以确保原始试验图谱的真实性深圳翰宇药业股份有限公司Page11天下之道仁心为药4、委托研究方面主要问题存在于合作方之间的关系非常密切，未能很好的签订委托证明材料，委托中使用的样品未有交接记录，归还或者销毁记录。深圳翰宇药业股份有限公司Page12天下之道仁心为药5、临床研究方面1、试验用药品交接和使用记录不完善。2、受试者用药与临床方案不一致（如饭前与饭后的问题）3、临床监察原始电子数据，备份不足（如出现数据丢失，后果自负）深圳翰宇药业股份有限公司Page13天下之道仁心为药三、实例解析原辅料方面工艺方面动态批次方面生产规模方面深圳翰宇药业股份有限公司Page14天下之道仁心为药1、原辅料方面问题解析例1：企业申报一制剂的仿制品种，在上报资料中，前期研究和验证过程中的原料药由沈阳某企业生产供应，在申报过程中，企业制剂原料药批件下来了，在生产现场核查时，企业用自己生产的原料药来安排生产。解析：这种情况出现在企业先报原料药，后来再报制剂的情况说明：仿制药申报中，原料药来源发生变更时需要重新研究再进行注册申报。例2：企业在07年10月前上报的仿制药注册申请已获批件，准备首批上市的生产现场核查时发现其实际使用的原辅料供应商与上报资料不一致，理由是原供应商已经不生产了。解析：该种情况应进行相应的原辅料变更本案，并开展相应的研究工作。深圳翰宇药业股份有限公司Page15天下之道仁心为药例3：用未注册的辅料替代已注册的辅料进行生产，用低级别的辅料替代高级别的辅料生产。解析：如果没有相应的药用辅料批准、进口或级别不够的，应对辅料进行全面的质量控制或进一步精制，包括送省药检所检验。深圳翰宇药业股份有限公司Page16天下之道仁心为药2、工艺方面问题解析2.1对申报品种工艺规程的制定，特别是关键参数不具体，可操作性不强，甚至部分工艺参数不确定；致使药品生产现场核查时出现实际工艺与上报资料不一致。例1：某品种，注册申报工艺为50℃溶解，试剂工艺规程注明为30-50℃，生产现场核查时，在30℃溶解了近1个小时，也未能完全溶解，但是在45℃时可以完全溶解。解析：不能盲目放宽范围。范围的上限和下限均应能接受挑战方可。深圳翰宇药业股份有限公司Page17天下之道仁心为药例2：如某原料药合成过程中的工艺描述：“6NHCL/DMF制备：向N,N-二甲基甲酰胺（DMF）25.00±2.00kg溶液中，通入干燥的盐酸气体6.00±1.00kg使其吸收完全（控制温度小于15℃）。通毕，备用”。现场检查时无法具体多少克盐酸加入到DMF溶液中，影响到现场核查真实性的结果。解析：没有指标可以对生产过程进行核实。例3：如，一些主料较少的原辅料混合工艺中，习惯使用“等量递增”的词语，实际中，大家只是用等量递增方法来进行混合。没有明确的等量概念，这给现场核查带来一定的歧义。解析：别乱套用“等量递增”，资料描述注意用词准确，严谨。深圳翰宇药业股份有限公司Page18天下之道仁心为药2.2未能明确关键工艺参数和非关键工艺参数的区别，对很多不是关键的生产参数描写过于细致，致使企业在现场核查时，核查人员经常因为部分不影响产品质量的参数影响了最终核查的结果。例：某固体制剂的工艺中，原料混合的时间，制粒的时间写得细致到具体10分钟或者30分钟，实际生产时，都是8-13分钟结束，或者25-35分钟内结束。结果：该企业因为这个问题被视为工艺真实性问题直接退审。解析：关键工艺参数应清晰明确，非关键参数尽量简化。深圳翰宇药业股份有限公司Page19天下之道仁心为药3、动态批次方面问题解析3.1部分企业认为从小试到中试，目前申报生产，已经做了三批验证了，没有必要再进行动态生产；有的原料很贵，动态生产三批，又不能上市销售，投入成本太大等。对于动态检查认识不足。总是有能省就省的态度。3.2《药品注册核查管理规定》（国食药监注【2008】255号）第77条明确现场抽取生产的三批样品，送药检所检验。3.3现在国家局已经要求全部动态三批。深圳翰宇药业股份有限公司Page20天下之道仁心为药4、生产规模方面问题解析4.1企业生产批量过小，在大生产线上操作时与其设备生产能力不匹配或仅能满足大生产时的最小量要求，不能完全重现大生产的实际情况。4.2对于生产现场核查的规模，我们认为在企业符合GMP要求的生产线上能够批量生产就可以。4.3重申：如果没有对大生产的工艺做好充足的验证工作，生产规模的增加，生产工艺发生变化，不能按照批准的生产工艺进行，问题就更严重了。