神经系统发育

第十二章神经系统的发育•第一节脊椎动物中枢神经系统的图式形成•第二节神经系统的组织分化•第三节神经连接的形成第一节脊椎动物中枢神经系统的图式形成•一、中枢神经系统前-后轴的形成•二、脊髓背-腹轴的图式形成一、中枢神经系统前-后轴的图式形成•(一)中枢神经系统发育•(二)中枢神经系统前-后轴图式形成机制(一)中枢神经系统发育•1、由外胚层发育而来，外胚层在脊索的诱导下形成神经板，由组织者产生的BMP抑制因子诱导产生，神经板卷折成神经管，神经管前端发育为前脑、中脑和后脑，后部神经管发育为脊髓。•2、来源于神经胚的3个部分：神经板、神经嵴和外胚层基板。神经板形成中枢神经系统的主要结构，神经嵴和外胚层基板形成于神经板和外胚层的交界区域，参与周围神经系统(外周神经节、头部感觉器官等)的形成。•3、神经管形成的2种方式：•1)初级神经管形成：神经板中央凹陷，两侧形成神经褶，神经褶在中轴背侧及前后封闭形成神经管，大多数脊椎动物的神经管形成属于此方式。•2)次级神经管形成：神经细胞先形成实心的细胞索，进而中空形成神经管，鱼类完全属于此，而两栖类、鸟类和哺乳类的尾部神经管的形成属于此方式。•缺陷：无脑、脊髓裂、脑膨出等上一页结束放映下一页投射纤维图6脑泡的发生和演变图8人胎儿左大脑半球(上:外侧面下:内侧面)6周龄9周龄(二)中枢神经系统前后轴图式形成机制•1、脑和脊髓区域分界基因和因子•1)脑和脊髓的分化由后部化因子和后部抑制因子调节•后部神经结构形成：后部化因子(Wnt、FGF、视黄酸(RA))由后-向前形成一个递减的浓度梯度，调节后部神经结构的形成•脑区形成：前端Wnt信号被spamann组织者产生的抑制因子(Dikkopf1，FrizB)所抑制，脑部图式形成•2)前、中后脑分界由Pax6与Pax2表达决定•3)中、后脑分界由Otx2与Gbx1表达决定•4)后脑与脊髓的分界由hox基因决定。图12-1组织者产生的抑制因子Dikkopf1，FrizB抑制(二)中枢神经系统前后轴图式形成机制•2、峡部组织者形成的分子机制•峡部位置和功能：峡部(IsO)位于中、后脑的交界处，峡部组织指导中后脑的形成。•1)峡部位置确定因子：由转录因子Otx2和Gbx2在神经板期表达确定•2)转录因子激活：头部中、内胚层信号激活Otx2和Gbx2表达•3)Gbx2转录因子调控：后部化因子可能参与Gbx2的调控•4)pax2和En的调控：头部中胚层的FGF4因子可能参与了pax2和En的调控•5)pax2和En的表达：随后转录因子Engraild(En)和Pax2在峡部前后表达；•6)FGF8的表达在峡部后脑一侧表达：En和Gbx2可诱导FGF8的表达，Otx2则抑制FGF8的表达，所以FGF8只有在峡部后脑一侧表达；•7)FGF8诱导中脑表达Wnt1：FGF8进而诱导中脑细胞表达Wnt1；•8)En从峡部向前和向后分别形成浓度梯度，确定中后脑的极性和脑部的进一步分化；•9)Wnt1主要促进细胞分裂和维持En的表达。(图12-2,图12-3)962451-峡部23456687后部化因子9226(二)中枢神经系统前后轴图式形成机制•3、后脑分节及图式形成的分子机制(图12-4)•1)菱脑节分节与命运：后脑由前-后分为8个菱脑节，是暂时结构，发育后期逐渐消失，部分由后脑产生的结构仍然保持分节。•2)菱脑节分节的转录因子•(1)区域特化因子•①转录因子Krox20在预定3和5菱脑节中最早表达•②转录因子Kreisler在预定5-6中菱脑节表达(2)菱脑节的建立(图12-4)•①Ephrin信号途径决定菱脑的特化；Ephrin信号途径受体为Eph家族酪氨酸激酶，其配体为一类膜结合型配体。其中A类配体通过糖磷脂酰肌醇连于细胞膜上，B类配体为跨膜蛋白。•②ephrin-B2、ephrin-B3主要在偶数菱脑节中表达；EphA4、EphB2、EphB3主要在奇数菱脑节中表达，从而建立明确的节间界限。奇数菱脑节中表达偶数菱脑节中表达3，5菱脑节中表达5-6菱脑节中表达(3)菱脑节的分化(图12-5)•①Hox基因使菱脑节分化，小鼠的hox基因与果蝇的同源异形复合体同源。•②小鼠共有39个hox基因，分别位于不同染色体上的4个基因簇中，每个基因簇中包括9～11个基因。•③hox基因沿胚胎前后轴表达区域、时间和对视黄酸的敏感度与其在染色体上的排列次序呈线性关系：越靠近3’端的基因表达区域越靠前，开始表达越早，对视黄酸诱导越敏感•④hox基因第1～4同源组基因在菱脑节相互嵌套特异性表达，菱脑节1不表达hox基因；hox基因中4～13基因在脊髓中表达并决定脊髓的前后轴分化。•⑤hox基因也参与了体节前后轴的图式形成。二、脊髓背-腹轴的图式形成•(一)小鼠和鸡的脊髓神经元类型•脊髓背侧区域依次产生6种中间神经元(dl1～dl6)，腹侧形成运动神经元和4种腹侧神经元(V0～V3)(图12-6)•(二)脊髓背腹轴的图式形成机制•1、BMP和Shh调节脊髓背腹轴分化•1)BMP在脊髓最背部的顶板及其上方的外胚层组织中表达，其活性沿背腹轴形成递减的浓度梯度，参与不同神经细胞的分化；Shh(Sonichedgehog)信号在脊髓腹侧的基板和下方的脊索中表达，其活性从腹侧—背侧形成递减的浓度梯度，参与脊髓腹侧神经元的特化；脊索分泌chordin和Noggin等BMP抑制因子调节神经管的图式形成；Wnt参与背部神经细胞的分化(图12-6)顶板和外胚层分泌BMP底板和脊索分泌shh激活抑制抑制激活2)BMP和Shh调节脊髓区域划分•BMP和Shh调节脊髓背-腹轴不同位置的基因表达，将脊髓划分为不同的区•(1)Shh抑制背部特异性基因(Pax6、Pax7、Dbx1、Dbx2、Msx1和Irx3)的表达，而激活腹部特异性基因(Nkx2.2、Nkx6.1、Nkx6.2和Oligo2)的表达；•(2)BMP则促进背部神经元特异性基因的表达，而抑制腹部特异性基因的表达。(图12-6)3)原神经基因促进细胞转化为神经元•(1)原神经基因抑制其周围细胞分化为神经元：原神经基因编码bHLH转录因子：即Ngn、Mash、Math家族因子，其中Ngn在腹侧表达、Mash、Math在背侧表达（图12-6），作用机制如下：•原神经基因的作用机制：原神经基因通过Notch信号途径介导侧向抑制相邻细胞中原神经基因，原神经基因激活Notch的配体(Delta)，配体与Notch受体结合，抑制相邻细胞中的原神经基因。（图12-7）激活神经元分化相关基因抑制神经胶质细胞分化因子激活依赖周期蛋白激酶抑制因子3)原神经基因促进细胞转化为神经元•(2)促进细胞分化为神经细胞，抑制其发育为神经胶质细胞•原神经基因激活neuroD、math2、Ebf3的神经元分化相关基因，促进其发育为神经元；而抑制BMP和CNTF胶质细胞分化因子，抑制其发育为神经胶质细胞。（图12-7）•(3)调节细胞周期：神经细胞分化时会退出细胞周期，原神经基因会抑制细胞分裂而促进其分化，可能通过间接激活依赖细胞周期蛋白激酶抑制因子的表达来实现。（图12-7）第二节神经系统的组织分化•一、神经管细胞的增殖•二、神经管细胞的迁移•三、神经上皮的分化•四、中枢神经系统的组织分化一、神经管细胞的增殖•1、神经细胞和神经胶质细胞•2、神经管细胞的增殖•3、神经管细胞的分裂方式与调控因子1、神经细胞和神经胶质细胞•神经细胞由神经元和神经胶质细胞组成，神经元是高度特化的细胞，具有感受刺激和传导兴奋的功能，是高等动物结构和功能的基本单位。人类有1000亿个神经细胞，其中大脑皮层140亿，分为感觉神经元、运动神经元和中间神经元•神经胶质细胞是神经组织中另一大类细胞，起支持、保护、营养、修复和形成髓鞘的功能。中枢神经系统有星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和室管膜细胞；周围神经系统包括雪旺氏细胞和神经节卫星细胞，神经胶质细胞比神经元多10-50倍。2、神经管细胞的增殖•神经管上皮由假复层上皮(神经上皮)构成，其内外侧面覆有内外界膜，细胞基底面附着于管腔面，神经细胞的增殖有一个在神经管底壁内往返迁移的过程，分为分裂期(M期)和分裂间期(G1、S、G2)(图10-1)。•M期：M期细胞体接近管腔(内壁)处，顶部胞质突起脱离神经管外壁，基底部胞质突起缩短。•G1期：M期的细胞体离开管腔向外移动，从细胞体上伸出突起附着于神经管的内外侧壁。•S期：当细胞体移至接近神经管外侧壁时为S期。•G2期：细胞体又从接近神经管外侧壁的位置移向接近管腔内表面时，为G2期。3、神经管细胞的分裂方式与调控因子•1)神经细胞早期，垂直分裂占优势，分裂后产生的2个子细胞仍然保留在脑室层继续分裂增殖。•2)后期，以水平分裂为主，脑室远端的细胞开始向外迁移，失去分裂能力，其余的子细胞则停留在脑室层继续分裂。•3)细胞命运由某些转录因子的不对称分配决定。Notch-1与Numb分别位于脑室层神经细胞的两极，当细胞水平裂时，Notch1被分配到需要迁移离去的子细胞中，Numb则留在继续分裂的子细胞中；•细胞垂直分裂时，Notch-1与Numb对称分配到2个子细胞中，Notch1能激活某些基因表达，使细胞停止分裂。二、神经管细胞的迁移•1、外套层形成：NC不断分裂增殖，部分细胞迁移至神经上皮的外周，成为成神经细胞(neuroblast)。之后神经上皮又分化出成神经胶质细胞(glioblast)，也迁移至神经上皮的外周。并在神经上皮的外周由成神经细胞和成神经胶质细胞，构成一层新细胞层，为外套层(mantlezone,MZ)或中间层(intermediatezone,IZ)。(图12-9，12-10)•2、室管膜层形成：此时原位的神经上皮停止分化，变成1层立方形或矮柱状细胞，称为室管膜层。(图12-9，12-10)•3、边缘层形成：外套层的成神经细胞很快由圆形长出突起，并伸出外套层外周形成一层新的边缘层。外套层中成神经细胞分化出成星形胶质细胞和成少突胶质细胞，并有部分细胞进入边缘层。•4、外套层中，含有细胞体，染色较深的，为灰质，而含有轴突和树突的边缘层不容易着色，为白质。•5、迁移：NC沿神经胶质C的形成的辐射状突起(为辐射纤维)迁移。大脑发育中约有1/3的成神经细胞水平迁移到皮层。当细胞迁移完成时，辐射纤维即缩回。(图12-10，图2)。图2神经上皮的早期分化三、神经上皮的分化•1、神经细胞的分化•2、神经胶质细胞的分化•3、神经细胞的结构和分类1、神经细胞的分化•1)神经上皮C分化为神经细胞和神经胶质细胞。当C开始迁移时，神经细胞不再具有分裂能力，而神经胶质细胞则具有终身的分裂能力。•2)在外套层中，神经细胞和神经胶质细胞无形态差异，为无极成神经细胞。以后发出2突起，成为双极成神经细胞；之后双极成神经细胞朝向管腔的一侧的突起退化消失，成为单极成神经细胞；伸向边缘层的1个突起迅速增长，形成原始轴突，单极成神经细胞的内侧端又形成短突起，为原始树突，为多级成神经细胞。图12-11神经上皮细胞的分化图12-11神经上皮细胞的分化2、神经胶质细胞的分化•神经胶质细胞的分化晚于神经细胞。•分化出成星形胶质细胞和成少突胶质细胞，成星形胶质细胞分化为原浆型和纤维型星形胶质细胞，成少突胶质细胞分化为少突胶质细胞(图12-11)图12-11神经上皮细胞的分化四、中枢神经系统的组织分化•1、神经管的总体分化•2、大脑皮层的组织分化•3、小脑皮层的组织分化•4、非层状结构中的组织发生1、神经管的总体分化•1)整体分化情况•(1)整体水平：神经管头段形成脑，尾段形成脊髓，神经管的管腔将形成脑室及脊髓中央管。•(2)组织水平：神经管壁的细胞群以各种不同方式迁移和重排形成脑和脊髓的不同功能区•(3)细胞水平：神经上皮细胞分化为各类神经元和神经胶质细胞•2)脊髓和延髓，保留了神经管的室管膜层、外套层和边缘层结构，脊髓灰质(外套层)发育为被白质(边缘层)包裹的蝴蝶状。室管膜层形成立方形的室管膜上皮细胞，包在中央管的周围。界沟出现：沿脊髓两侧中线各