生物制剂在风湿病中的应用

生物制剂的应用詹宇红生物制剂是通过生物工程方法制造的生物大分子，能拮抗特定致病性靶分子，以期靶向性地阻断疾病的发生和发展进程。ChoyEHS,PanayiGS.NEnglJMed.2001;344:907-916.依那西普是一种人工合成的可溶性TNF-α受体抗体融合蛋白，通过特异性地与TNF-α结合竞争性地阻断TNF-α与细胞表面的TNF-α受体结合，从而阻断体内过量的TNF-α、抑制由TNF-α受体介导的异常免疫反应及炎症过程，但不能溶解产生TNF-α的细胞。依那西普该药平均半衰期为102h，以每周2次、成人每次25mg皮下注射方案用药（亦可每周1次50mg皮下注射），但对4～17岁患者的用量为每次0.4mg/kg且最高不超过25mg。依那西普适应症：对经MTX治疗疗效不佳的活动性RA患者联合MTX和依那西普治疗的临床疗效显著优于单用依那西普。依那西普为注射部位反应、感染和头痛，其中注射部位反应包括红斑和瘙痒，常在规律用药3个月后消失。该药国内已有生物类似物“益赛普”、“恩利”和“强克”。益赛普足量治疗长病程RA2周快速起效胡大伟，鲍春德，陈顺乐等，中华风湿病学杂志2005;9:664-6中国随机双盲多中心研究显示益赛普®在治疗2周时即可观察到ACR20达标率显著优于MTX*相比MTX治疗组P0.05N=238例，入组患者：中重度长病程RA患者研究组方案：益赛普®25mg一周两次；总治疗时间：24周22.50%35.59%*0%5%10%15%20%25%30%35%40%MTX益赛普ACR20有效率(%)MTX益赛普益赛普足量治疗长病程RA6个月临床疗效显著优于3个月中国ReABLE研究显示益赛普+MTX联合治疗6个月较治疗3个月，获得显著疗效的患者比例大幅提升43%7%10%77%47%20%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%ACR50ACR70DAS28缓解达标率(%)12周24周吴庆军，张卓莉，李振彬,等.中华风湿病学杂志2011;13:600-3入组患者：中重度长病程RA患者研究组方案：益赛普®25mg一周两次+MTX总治疗时间：12个月益赛普足量治疗长病程RA6个月显著抑制放射学进展中国ReABLE研究显示接受益赛普+MTX联合治疗的大部分患者在6个月内就有效抑制放射学进展*吴庆军，张卓莉，李振彬,等.中华风湿病学杂志2011;13:600-3*放射学无进展：总Sharp评分（TSS）相比基线的改变值≤0.5入组患者：中重度长病程RA患者；研究组方案：益赛普®25mg一周两次+MTX；总治疗时间：12个月70%73%0%10%20%30%40%50%60%70%80%6个月12个月放射学无进展患者(%)英夫利昔单抗是TNF-α的人-鼠嵌合单克隆抗体，通过结合可溶性和膜结合型的具有生物学活性的TNF-α，抑制TNF-α与其受体的结合，还可通过补体介导和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用溶解产生TNF-α的细胞。英夫利昔单抗类克1998-2月得到FDA批准，2007-2-27得到SFDA批准。是上市最早的TNF-a单抗,也是世界上应用人数最多的生物制剂。英夫利昔单抗该药半衰期为8.0～9.5d，经静脉用药，标准剂量是3mg/kg，以在第0、2和6周、以后每8周各用药1次方案治疗。应用英夫利昔单抗治疗可达很好的临床疗效，并可抑制影像学上的疾病进展。英夫利昔单抗引起1%的患者发生严重过敏反应。另外，反复静脉用药后可产生抗英夫利昔单抗抗体。同时应用甲氨蝶呤可减少抗体产生。阿达木单抗该药在美获准用于治疗对经1种或多种抗风湿药治疗疗效欠佳的中至重度活动性RA患者，推荐剂量是隔周1次皮下注射40mg，可与MTX联合用药、也可单用，单用时可每周用药1次。利妥昔单抗rituximab,RTX是一种人-鼠嵌合的单克隆抗体，可与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性地结合、引发导致B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒（CDC）和抗体依赖性细胞毒（ADCC）。该药的适应证为淋巴瘤治疗，亦有研究证实其治疗RA有效。阿巴西普ABA是新的共刺激分子调节剂，CTLA4的胞外区与IgGFc段的融合蛋白，调控抗原特异性T淋巴细胞的功能，避免T细胞活化。已被证实治疗RA的疗效优于单用MTX，与联合MTX和英夫利昔单抗治疗的疗效相当。阿那白滞素（anakinra）是一种重组IL-1拮抗剂，已被批准用于治疗MTX抵抗的RA，但其疗效不如抗TNF-α生物制剂，但对成人Still病和幼年型特发性关节炎更有效。1.类风湿关节炎2.强直性脊柱炎3.银屑病和银屑病关节炎4.炎症肠病生物制剂治疗四种风湿性疾病生物制剂与类风湿性关节炎类风湿性关节炎的治疗策略根据病程（6个月）、疾病活动度和预后不良因素综合判定。ACR对于早期、高疾病活动度、不良预后因素的定义早期：病程6个月高疾病活动度：CDAI＞22或SDAI＞26或DAS28＞5.1不良预后因素：存在以下一个或多个特征1、功能损害（例如HAQ-DI或其他类似有效工具评价2、关节外表现（例如类风湿结节、血管炎、Feltys综合征）3、类风湿因子阳性或抗CCP抗体阳性4、影像学骨侵蚀高疾病活动度伴不良预后因素的早期RA患者TNF抑制剂应一线使用长病程RA患者的治疗选择Singh,etal.ArthritisCare&Research2012,64(5):625-9DMARD单药治疗MTX单药或DMARD联合治疗长病程RA(病程≥6个月)疗效不佳加入或转换ABA或RTX酌情加入MTXHCQ或LEF加入或转换DMARD2012ACRRA治疗指南推荐RA：类风湿关节炎；中高疾病活动度：DAS283.2预后不良因素包括：机体功能受限、关节外表现、类风湿因子或抗CCP抗体阳性，以及放射学显示骨侵蚀疗效不佳疗效不佳疗效不佳或发生任意不良事件发生严重不良事件疗效不佳或发生非严重不良事件疗效不佳加入或转换为TNF拮抗剂转换为TNF抑制剂或非TNF生物制剂转换为非TNF生物制剂疗效不佳转换为其他类型的TNF拮抗剂或非TNF生物制剂低活动度伴预后不良因素或中高活动度低活动度无不良预后长病程RA患者的治疗选择Singh,etal.ArthritisCare&Research2012,64(5):625-9DMARD单药治疗MTX单药或DMARD联合治疗疗效不佳加入或转换ABA或RTX酌情加入MTXHCQ或LEF加入或转换DMARDRA：类风湿关节炎；中高疾病活动度：DAS283.2预后不良因素包括：机体功能受限、关节外表现、类风湿因子或抗CCP抗体阳性，以及放射学显示骨侵蚀疗效不佳疗效不佳疗效不佳或发生任意不良事件发生严重不良事件疗效不佳或发生非严重不良事件疗效不佳加入或转换为TNF拮抗剂转换为TNF抑制剂或非TNF生物制剂转换为非TNF生物制剂疗效不佳转换为其他类型的TNF拮抗剂或非TNF生物制剂低活动度伴预后不良因素或中高活动度低活动度无不良预后低疾病活动度，伴预后不良因素或中高疾病活动度DMARD单药或联合，治疗3个月依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗RA的疗效相当，单用的疗效至少不逊于单用MTX、而与MTX联合用药则可显著控制病情并延缓关节炎的影像学进展，故成为具有代表性的生物制剂类缓解病情抗风湿药（DMARD）。生物制剂与强直性脊柱炎TNF抑制剂治疗AS总有效率在50-75%，治疗6-12周有效者可继续使用，长期疗效有待观察。ASAS推荐TNF抑制剂是NSAIDs治疗失败后的首选ASASTNF抑制剂治疗SpA推荐最短疗程：12周治疗对象符合AS纽约修订版分类标准或ASAS中轴SpA分类标准NSAIDs治疗疗效欠佳：2种NSAIDs充分治疗4周无效TNF拮抗剂治疗评估时间：≥12周ASAS建议疾病活动度高的患者直接使用包括依那西普在内的TNF抑制剂，没有证据支持治疗中轴型患者时，DMARD的使用必须先于TNF抑制剂或与TNF抑制剂合用。ACR对AS治疗推荐1.对活动性AS，强烈推荐使用非甾类抗炎药。2.对活动性AS，当非甾类抗炎药疗效不理想时，强烈推荐使用TNF抑制剂。3.除非患者合并炎症性肠病或复发性虹膜炎，以TNF抑制剂治疗活动性AS在选择上没有优先推荐。4.当成人AS合并炎症性肠病或复发性虹膜炎，强烈推荐使用单抗类TNF抑制剂。5.强烈反对糖皮质激素全身使用来治疗成人ASTNF-α抑制剂的不良反应1）感染、结核RA患者接受TNF-α抑制剂治疗后容易继发感染性疾病，是基线水平的2倍，结核病患病率是基线水平的4倍。需要在使用TNF-α阻滞剂前常规进行结核菌素试验。并对阳性患者行T-spot试验。结核预防与管理专家建议组建议，对存在潜在结核感染的患者，在使用TNF-α阻滞剂前，需要预防性抗结核治疗4周。2）诱发恶性肿瘤TNF-α在肿瘤发生中起着监视作用，抑制其可能会提高肿瘤发生的危险性。3）发生神经脱髓鞘病。美国FDA不良反应报告系统曾报告，接受依那西普和英夫利昔单抗治疗患者中有少数人发生了神经脱髓鞘病和多发性硬化症。4）慎用于充血性心力衰竭患者。5）其他不良反应有白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、局部反应、过敏、心包积液、皮肤及全身性血管炎等。ACR在肝炎、肿瘤、心衰患者中使用生物制剂的建议肝炎急性乙型肝炎伴核心抗体阳性建议阿巴西普丙型肝炎推荐依那西普未治疗的慢性乙肝和已治疗但肝功能Child-B级以上，不推荐任何生物制剂肿瘤5年前经治的实体肿瘤和非黑色素瘤，推荐任何生物制剂5年内经治的实体肿瘤和非黑色素瘤，5年前经治的黑色素瘤和经治的恶性淋巴瘤推荐利妥昔单抗。心衰纽约心脏病分会classIII或IV且射血分数低于50%的不推荐使用TNF抑制剂。谢谢！