药品非临床研究质量管理规范GLP

药物非临床研究质量管理规范提纲一、GLP的基本概念与国内外的发展历史和现状二、药品GLP药物非临床研究三、药品GLP的组织机构与人员系统四、药品GLP要求的基础条件五、药品GLP的管理系统六、药品GLP研究重要环节的质量管理七、药品GLP的认证和监督检查八、GLP的若干要点详述第一节GLP的基本概念与国内外的发展历史和现状一、GLP的基本概念GLP（GoodLaboratoryPractice)，即良好实验室操作规范），广义上是指严格实验室管理（包括实验室建设、设备和人员条件、各种管理制度和操作规程，以及实验室及其出证资格的认可等）的一整套规章制度。包括对实验设计、操作、记录、报告、监督等整个环节和实验室的规范要求。GLP的发展GLP最早起源于药品研究。与GCP（药品临床试验规范）和GMP（药品良好生产规范）相对应，药品GLP是指药品非临床（或临床前）研究的质量管理规范。药品的非临床（临床前）研究主要是指在实验室进行的安全性毒理学评价和药理学、药效学评价（包括药代动力学和毒代动力学研究），故此GLP即指从事药品非临床研究的实验室管理规范。GLP的发展其后，GLP的概念逐渐扩展到其它有毒有害物质（如农药、环境和食品污染物、工业毒物、射线等）的实验室安全性评价，以及各类健康相关产品（食品和保健食品、化妆品、涉水产品、消毒产品等）的实验室评价（包括安全性和功效学评价）、甚至还包括了对临床实验室大部分检验工作的管理。GLP的概念因此，可以说目前GLP的范围已经覆盖了与人类健康有关的所有实验室研究工作，并有进一步向与整个环境和生物圈有关的实验室研究工作扩展的趋势。二、国内外GLP的发展历史和现状发达国家在二十世纪六、七十年代即开始正式发展和实施GLP。如美国FDA在1979年即制定并发布了第一部药品GLP。日本于1982年由厚生省药物局发布第一部药品GLP，经修订后于1997年3月26日以厚生省令正式颁布。GLP的发展历史和现状目前已实施GLP制度的有美、日、英、德、荷兰、瑞典和瑞士等国家。其中英、德等国只制定了一部通用型（即适用于药品、农药和毒物等）的GLP，而美、日等国则根据其有关法律制定了不同的GLP。GLP的发展历史和现状美国由FAD和EPA制定了两部主要的GLP。日本已制定和发布了6种GLP，分别适用于药品（厚生省）、动物用药品、饲料添加物和农药（农林水产省）、以及化学物质（两种，即按化审法由厚生省和通产省制定一部，按安卫法由劳动省制定一部）。GLP的发展历史和现状我国于二十世纪八十年代末和九十年代初相继开展了药品和其他相关产品、毒物的GLP研究和实施工作。1993年12月以国家科委主任令形式发布《药品非临床研究管理规定（试行）》，经几年试用和修订后于1999年10月由SFDA第14号令发布《药品非临床研究质量管理规范》（试行），并已开展对全国GLP实验室的认证工作。2003年8月6日SFDA又一次修订，正式颁部《药品非临床研究质量管理规范》，2003年9月1日施行，截止2009年底已有36家机构通过GTLP认证。认证情况（见P45，表2-2）。GLP的发展历史和现状卫生部十分重视健康相关产品检验和化学物毒性评价的GLP管理工作。1999年3月发布了《卫生部健康相关产品检验机构工作制度》和《卫生部健康相关产品检验机构认定与管理办法》；2000年1月发布《卫生部健康相关产品检验机构认定与管理规范》。GLP的发展历史和现状2000年11月卫生部发布《化学品毒性鉴定管理规范》（包括化学品毒性鉴定实验室条件及工作准则，即GLP）；2001年6月发布《化学品毒性鉴定机构资质认证工作程序》和《化学品毒性鉴定机构资质认证标准》。第二节药品GLP与药物非临床研究一、药品GLP和药物研究的关系按照我国的GLP规范的规定，GLP适用于为申请药品注册而进行的非临床（临床前）安全性研究。GLP是保障用药安全至关重要的第一关，也是近十年国际新药非临床安全评价的共识和资料互认的要求。只有按照GLP规范进行的药品安全性评价的资料才会被互认。第二节药品GLP与药物非临床研究二、药品非临床研究开展的项目1、单次给药毒性试验6、局部毒性试验2、反复给药毒性试验7、免疫原性试验3、生殖毒性试验8、安全性药理试验4、遗传毒性试验9、依赖性试验5、致癌试验10、毒代动力学试验药品GLP与药物非临床研究三、影响药物非临床安全质量的主要因素GLP的基本精神就是尽可能避免和降低试验中的各种误差。误差来源：（一）系统误差应避免（二）偶然误差（随机误差）尽量减少（三）过失误差（人为失误）应杜绝药品GLP与药物非临床研究四、药品GLP对药物非临床安全性研究的质量保证作用1、规定研究人员及其他有关人员的资格和职责，规范并标准化安全性评价试验的操作和行为。2、保证研究机构具备稳定和适当基本设施。3、保证试验系统和材料的可靠性。4、通过实施SOP来规范各种试验和操作。5、建立完善的试验资料记录和保管制度。6、建立质量保证体系（QAS）（包括人员、机构、软件、硬件）药品GLP与药物非临床研究五、我国实施药品GLP的意义1、有利于唤起全社会对创新药物安全性的警觉和监督。2、有利于消除新药研究的潜在隐患，保证药品安全有效。3、有利于消除系统误差、减小随机误差、杜绝人为差错，保障试验结果的正确和可靠。4、有利于加快我国的新药研究的科学化、标准化、国际化进程，消除贸易壁垒。GLP的基本内容一般而言，GLP通常包括以下几个主要部分：1.对组织机构和人员的要求2.对实验设施、仪器设备和实验材料的要求3.标准操作规程（SOP）4.对研究工作实施过程的要求5.对档案及其管理工作的要求6.实验室资格认证及监督检查研究工作的实施GLP的主要内容组织机构工作人员软件系统非临床研究质量管理GLP对动物饲养管理的要求硬件系统第三节药品GLP的组织机构与人员系统药品非临床研究机构应建立完善的组织管理体系，并配备机构负责人、质量保证部门负责人和相应的工作人员,按照相应的职责进行管理。一、组织机构组织机构和工作人员二、药品GLP对人员的要求（一）研究机构负责人1、具备医学、药学或其他相关专业本科以上学历。2、具有相应的业务素质和工作能力。（二）专题负责人1、具有全面负责该项研究工作运行的能力。2、具有对研究程序作技术评估和判断的能力。3、具有对研究过程中出现的异常情况及试验方案中未提及的情况给出专业性建议的能力。4、专题负责人是唯一的。组织机构和工作人员（三）质量保证部门负责人1、具有审核试验方案、试验记录和总结报告的能力。2、具有对试验过程、试验条件进行监督、检查的能力。（四）实验工作人员1、具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历,经过专业培训,具备完成所承担的研究工作需要的知识结构、工作经验和业务能力。2、熟悉本规范的基本内容,严格履行各自职责,熟练掌握并严格执行与所承担工作有关的标准操作规程。组织机构和工作人员3、研究人员应及时、准确和清楚地进行实验观察、记录,对实验中发生的可能影响实验结果的任何情况,应及时向专题负责人书面报告。4、研究人员应根据工作岗位的需要着装,遵守个人卫生和健康预防规定,确保供试品、对照品和实验系统不受污染。5、研究人员应定期进行体检,患有影响研究结果可靠性的疾病者,不得参加研究工作。组织机构和工作人员三、药品GLP要求的责任体系（一）非临床研究机构负责人（TFM）的责任1、试验开始前（1）任命专题负责人和设立质量保证部门。（2）从管理者的角度审查试验方案，是否按GLP要求明确记载试验的各项内容，批准为这次试验修改补充的标准操作规程（SOP）。（3）人员的业务分工、培训教育、健康安全管理。组织机构和工作人员2、试验进行中（1）对整个试验负起监督责任、保证试验不出大的差错和偏离最初制定的方案。（2）对质量保证部门报告的偏离规范的任何偏差，机构负责人都应该让专题负责人及时了解，督促其采取纠正行动。3、试验完成后（1）审查批准总结报告。组织机构和工作人员（二）专题负责人（SD）的责任见P56表2-6（三）质量保证部门负责人（QAM）的职责1、监督质量保证部门（QAU）的正常运转。2、审批有关的文件、报告。（四）质量保证部门（QAU）的职责1、对研究工作进行监督。详见工作流程图（下页）组织机构和工作人员试验方案试验过程总结报告草案交总结报告标本、原始数据的保管专题负责人拟定，QAU审核，机构负责人批准QAU对主要操作环节进行监督、核查QAU对报告内容和原始数据的一致性进行审核QAU定期检查、核对QAU工作的流程组织机构和工作人员2、对委托实验室工作质量评价的监督3、及时报告审查或稽查结果4、保存有关文件。计划、方案、总结、SOP副本5、接待药品监督部门的检查6、参与人员培训质量保证部门（QAU）的职责组织机构和工作人员（五）试验工作人员的职责1、在专题负责人（SD）的指导下，遵照试验方案的要求，按照标准操作规程（SOP）进行工作，尽最大可能防止误差的产生。2、对试验进行详细的观察和记录，将试验中发生的可能影响试验结果的任何情况及时向专题负责人报告。3、饲养、管理试验动物。第四节药品GLP要求的基础条件除了人员以外，软、硬件设施是GLP建设的两大核心。硬件是前提和基础，是研究资源标准化的保证。各国GLP条款中都明确了不同功能的实验室安全性研究的实验设施和仪器设备等。第四节药品GLP要求的基础条件一、环境条件我国的药品GLP对动物饲养和实验设施的外周环境做了规定，要求远离居民区、有害品污染区、高噪声厂区和商业区，周围得不种植有花的植物。设计要合理，布局要适当，不同种属、级别的要有不同的饲养设施，并符合实验动物设施环境的国家标准，而且要通过省级实验动物管理委员会的验收。GLP特别强调实验实施的专用性、独立性，能很明显将GLP与非GLP实验分开。第四节药品GLP要求的基础条件药品的各种毒性反应信息，都要取自于实验动物。因此，不同的动物实验室有不同的洁净要求：1、屏障系统（万级）：适用于SPF（Specific-pathogenfree，无特定病原体）级动物试验。符合GB14925-2001要求2、亚屏障系统（十万级）：适用于清洁级动物试验。3、开放系统：适用于普通级动物试验。第四节药品GLP要求的基础条件二、动物室和配套实施在实验室的所有实施中，以各种实验动物的饲养室及其配套设施最重要，这是药品非临床安全性研究的“心脏”部位。布局合理的实验动物房，配置适当的动物饲养设施，是减少实验动物受到非药物因素的影响，防止干扰实验结果的关键条件。第四节药品GLP要求的基础条件（一）不同种属动物或不同实验系统的饲养和管理1、维持动物实验室环境稳定的大型设备中央空调、通风净化系统等2、监控设施温湿度、压力监控和记录仪等（压力差：清洁走廊饲养间污染走廊外部）3、饲养动物的设备笼架、笼子等4、供电系统双回路、自发电系统等5、仪器高压灭菌器、电子秤、温湿度计等第四节药品GLP要求的基础条件（二）动物的检疫、隔离和清洗消毒设施1、检疫、隔离设施配备检疫、隔离室2、清洗消毒设施清洗、灭菌设备3、物料的存放保管设施饲料、垫料、供试品、对照品第四节药品GLP要求的基础条件（三）收集和处置试验废弃物设施垫料、尸体、粪便、污物等都要处置。无论是SPF级动物饲养还是普通级动物饲养，都要配备污物存放间及收集储存设备。第五节药品GLP的管理系统软件的设计与管理同硬件设施同等重要。软件系统是研究单位观点的载体，是硬件应用的保障，先进的硬件设施必须有良好的管理、正确的操作和维护，才能获得真正可靠地科学数据，达到GLP的要求。因此，药品非临床研究机构必须建立健全软件（管理）系统。第五节药品GLP的管理系统一、建立完善的组织管理体系建立完善的组织管理体系是确保药品非临床研究质量的基础。GLP管理体系包括：配备研究机构负责人、质量保证部门负责人、相应的质量保证部门工作人员、相应的研究人员等。（详见P62图2-8）第五节药品GLP的管理系统二、安全性研究的试验方案试验方案是对将要进行的试验研究做出的总体规划，它设定了研究所要达到