药明内部讲义

Pd催化的偶联反应内容简介Pd催化的偶联反应有较多类型，目前用途昀广泛的主要有以下三类:1.Suzuki反应2.Heck反应3.Sonogashira反应第一部分：Suzuki反应1.前言1.1Suzuki反应的通式在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的偶联反应，称之为Suzuki偶联反应，或Suzuki-Miyaura偶联反应。R1BY2R2X[Pd]R1R2+baseBY2=B(OR)2,9-BBN,B(CHCH3CH(CH3)2)X=I,Br,Cl,OSO2(CnF2n+1),n=0,1,4R1=aryl,alkenyl,alkylR2=aryl,alkenyl,alkynyl,benzyl,allyl,alkyl[Pd]=Pd(PPh3)4,Pd(dppf)Cl2base=Na2CO3,NaOCH2CH3,TIOH,N(CH2CH3)3,K3PO41.2Suzuki反应的机理Suzuki偶联反应的催化循环过程通常认为先是Pd(0)与卤代芳烃发生氧化-加成反应生成Pd(II)的络合物，然后与活化的硼酸发生金属转移反应生成Pd(II)的络合物，昀后进行还原-消除而生成产物和Pd(0)。1.3Suzuki反应的特点及研究方向这类偶联反应有一些突出的优点：1.反应对水不敏感；2.可允许多种活性官能团存在；3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应，尤其是，这类反应的无机副产物是无毒的并且易于除去，这就使得其不仅适用于实验室而且可以用于工业化生产。其缺点是氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）及一些杂环硼酸反应难以进行。目前，Suzuki偶联反应的研究主要在以下几个方向：1.合成并筛选能够在温和的条件下高效催化卤代芳烃（特别是氯代芳烃）的配体；2.多相催化体系的Suzuki偶联反应研究；3.应用于Suzuki偶联反应的新合成方法研究。2.有机硼试剂的合成2.1通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸通过Grinard试剂制备单取代芳基硼酸示例FFFBrMgEt2OB(OMe)3THFFFFB(OH)2PatentEP1191008A1通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸示例ITMS(HO)2BTMS1.nBuLi,THF-78oC,15min2.B(OMe)3-78oC-25oC,30min3.H+/HClChem.Eur.J.2003,9,4430-44412.2通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来说,无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。1995年由Ishiyama率先取得了突破:通过二硼烷频哪酯和芳基卤发生偶联反应制备相应的芳基硼酸酯(yield:60-98%)。这个方法还有一个突出的优点就是还可以原位制备硼酸酯,然后“一锅法”和芳基卤反应用于芳基-芳基偶联反应。XG(RO)2B-B(OR)2Pd(dppf)Cl2KOAcDMSO,80℃B(OR)2G1.溶剂：在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高：DMSO≥DMFdioxanetoluene。2.碱：经过验证，KOAc是应用于这个反应昀合适的碱，其他的如K3PO4或K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生自偶联反应的结果。3.催化剂：对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果，又由于其具有易于反应的后处理的优点，因此是公司目前昀常用的一类催化剂。4.对于氯代物，2001年Ishiyama经过研究发现在Pd(dba)2/2.4PCy3(3-6mol%)的催化下此类反应可以接近定量的进行通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例BrKOAcBBOOOOBOOPd(dppf)Cl2DMSO,80℃,98%J.FluorineChem.;2005,126(4),483通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例BHO2COHOHOHOHBHO2COOtoluene,refluxJ.Org.Chem.;2006,71(20),79152.3烯基硼酸酯的制备Brn-Bun-BuB(Oi-Pr)2Brn-BuB(Oi-Pr)21.HBBr2·S(CH3)22.i-PrOH87%89%Et2OKHB(Oi-Pr)3Organometallics1984,3,1392-1395.2.4烷基硼酸酯的制备DHDOTDSBHBOTDSHHDDBIOOOTDSHHDDPd(dppf)Cl2NaOHHJ.Org.Chem.1998,63,458-460.3.Suzuki偶联的应用1.在整个Suzuki-coupling反应循环中，Pd(0)与卤代芳烃发生氧化-加成反应生成Pd(II)的络合物这一步被认为是起决定作用的步骤。底物卤代芳烃中离去集团的相对活性有如下特征：ITfOBrCl2.芳基和烯基上若带有集团，则吸电子集团对氧化-加成的促进作用要比给电子集团强。在Pd(II)的络合物的还原-消除得到偶联产品的步骤中，相对的速率为：aryl–arylalkyl–aryln-propyl–n-propylethyl–ethylmethyl–methyl3.应用于Suzuki反应的催化剂昀经典的是Pd(PPh3)4，其它的有PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)等等，它们分别具有一些如后处理容易、空气敏感度低等的特点，在具体的反应上有成熟的应用。有些反应还需要另外一些高催化活性的配体的参与，它们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大。这是因为电负性较强的配体是有利于氧化加成反应；空间位阻大的配体有利于还原消除。开发高效价廉的新催化剂和配体是一个研究的方向。3.1普通的芳卤和芳基硼酸的Suzuki偶联这一类反应是昀常碰到的，所用的方法即为Suzuki偶联反应的普通操作：在水的存在下，加入催化剂、碱和有机溶剂，加热回流一段合理的时间完成反应，但反应体系必须全程严格控制在无氧的环境下。通常如果反应可行的话，这种方法所得的产率也是较高的。碱多用K2CO3，也有K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-BuONa等等,一般不用NaHCO3。溶剂体系一般用toluene/EtOH/H2O,也有CH3CN/H2O或dioxane/H2O。BrBrBMeOOHOHBrOMeNa2CO3,DME,refluxPd(PPh3)4Patent;US6518257B1(2003/02/11)3.2大位阻芳基硼酸参与Suzuki偶联反应芳基硼酸的立体位阻对Suzuki偶联反应的影响比芳基卤的立体位阻对Suzuki偶联反应的影响大得多。当芳基硼酸的邻位是二取代物时,反应的速率很慢,收率很低。加入强碱水溶液如NaOH或Ba(OH)2,以苯和DME为溶剂对反应有显著的加速作用。碱的强度对2,4,6-三甲基硼酸的偶联反应的影响次序是:Ba(OH)2NaOHK3PO4Na2CO3NaHCO3。但是,用弱碱往往比用强碱反应干净一些。B(OH)2+ArXPd(PPh3)4aq.Ba(OH)2DME,80℃ArJ.Am.Chem.Soc.;120;28;1998;6920-6930.有时候可以将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯，可以取得满意的结果。NNHBrClFCNBOORRConditionsNNHClFCNCNBOHHOCNBOOCNBOO0%42%100%J.Organomet.Chem.2002,653,269.3.3含敏感功能团的芳基硼酸参与Suzuki偶联反应2-醛基苯硼酸和2-碘甲苯在Na2CO3水溶液和DME中80℃反应,目标化合物的收率只有39%.提高收率的一个方法是:使用相应的芳基硼酸酯代替芳基硼酸,以无水K3PO4为碱,用DMF作溶剂,收率可以提高到89%。BCHOOO+ArXArPd(PPh3)4K3PO4,DMF,80℃Organometallics1984,3,1392-1395.如果芳基硼酸或芳卤本身带有其它对水敏感的集团，如易水解的酯基（尤其是甲酯，乙酯活性还低些）、氰基等等，这时也可以应用这种方法，实验证明在无水的情况下，即使碱不溶解，很多的底物也可以进行Suzuki偶联反应。芳基硼酸频哪酯和芳基卤代物的Suzuki偶联示例NHOOBrBOO(PH3P)4PdK2CO3H2OdioxaneNHOO+refluxPatent;US6958330B1(2005/10/25)FF带着酯基底物的Suzuki偶联反应示例BrMeO2CBFOHOHMeO2CFPd(dppf)Cl2Na2CO3,DCM,refluxPatent;US2002/55631A1(2002/05/09)3.4杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应同样可以得到好的结果。NMeOOCBrB(OH)2O2N+NCOOMeNO2Pd(PPh3)4aq.Na2CO3benzeneJ.Org.Chem.1984,49,5237.3-吡啶基二乙基硼烷是一个对空气和水份稳定的化合物,可以用来作杂环的芳化反应。NBrMeOC+NBEt2NCOMeNaq.NaOH,/Bu4NClTHFPd(PPh3)4Synthesis1984,936.3.5烷基硼酸参与Suzuki偶联反应对于芳基卤和甲基硼酸(酯)参与的Suzuki反应,收率一般都很低。一个改进的方法是用剧毒的TlOH或Tl2CO3作碱,Suzuki反应的收率有所提高。近来有报道用甲基三氟硼酸钾代替甲基硼酸,取得了较好的结果。这种方法突出的优点是试剂易于制备,对空气稳定,并且用于Suzuki偶联反应一般可以得到较好的结果。MeBF3K+ArOTforArXPd(dppf)Cl2THF/H2O=1:1ArMeCs2CO3J.Org.Chem.2003,68,5534-5539.3.6烯基溴参与Suzuki偶联反应B(CH2)8CNOBrO(CH2)8CNPdCl2(dppf)(3mol%)K2CO3(2equiv)DMF,THF,50oC81%J.Am.Chem.Soc.1989,111,314-321.3.7Triflate参与Suzuki偶联反应OTfCO2MeBocHNArB(OH)2Pd(PPh3)4K2CO3toluene90℃ArCO2MeBocHN75-94%J.Org.Chem.;EN;57;1;1992;379-381.三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶联反应有时候会因为在反应初期,催化剂配体PPh3容易和Triflate反应,从而导致催化剂分解破坏为钯黑。如果在反应体系中加入和催化剂等当量的LiBr或KBr就足以阻止这种分解反应。ROTfPd(0)Ln[R-Pd(I)][TfO]LnR-Pd-BrnL2LiBrPPh3[Ph3PR][TfO]+Pd(0)3.8芳基氯参与Suzuki偶联反应Mitchell等报导了用dppb作钯的配体，能够有效地催化氯代芳杂类同芳基硼酸进行Suzuki反应，产率高达98%;之后WangShen等用三环已基磷(PCy3)作钯的配体，发现此配体催化剂能够昀有效地激活芳氯键，这可能是由于三环已基磷比三苯基磷有更多的电子，因而可以增加钯氧化插入芳氯键的能力，同时还发现在Pd(PCy3)Cl2催化下，邻对位吸电子取代芳基氯能更有效的进行反应。OOMeClBOHOHOOMePd(Cy3)2Cl2,CsF,NMPTetrahedronLetter,1997,38(22),55753.9镍催化体系用于Suzuki偶联反应SyunSatio等研究发现,在零价镍催化下氯代芳烃和芳基硼酸在80℃可高产率地发生偶联反应，零价镍由NiCl2(dppf)(10mol%)和n-BuLi(40mol%)“一锅”反应来制备，而氯代芳烃可带有各种吸电子或给电子基因.此方法中镍催化剂成本低，同时选用廉价的氯代芳烃作为反应物，因而有很高的工业应用价值；也有人研究使用NiCl2(PPh3)2来催化烷基取代硼酸盐和溴代物的偶取反应，在室温下以80%的高产率合成了生物活性化合物。B(