药理学第十讲镇静催眠药物—

Sedative-hypnotics镇静催眠药醒觉：学习和工作必须处于清醒的头脑高效睡眠：足够的睡眠,使机体恢复疲劳得到休整睡眠的生理意义生理意义：（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能据世界卫生组织调查，27%的人有睡眠问题。国际精神卫生组织主办的全球睡眠和健康计划于2001年发起了一项全球性的活动――将每年的3月21日，即春季的第一天定为“世界睡眠日”。2013年世界睡眠日的主题是“关注睡眠，关爱心脏”。睡眠障碍的定义美国精神医学会：连续睡眠障碍时间长达一个月以上睡眠障碍的程度足以造成主观的疲累、焦虑或客观的工作效率下降、角色功能损伤。睡眠机制(Sleepmechanism)脑干尾端睡眠中枢发出冲动向上传导于大脑皮质，与控制觉醒状态的脑干网状结构上行激动系统作用，从而调节睡眠与觉醒的相互转化。睡眠分期(SleepStages)据脑电波图、眼图、肌电图监测结果：慢波睡眠（slowwavesleep，SWS）快波睡眠（fastwavesleep,FWS)又称快速眼球运动睡眠（REM）慢波睡眠(Slowwavesleep)I期：入睡过渡期，呼吸均匀，脉搏减慢，睡眠浅。很易唤醒II期：进入睡眠状态，肌肉松弛，呼吸均匀，脉搏减慢，血压、体温下降仍易唤醒慢波睡眠(slowwavesleep)III期：熟睡期，肌肉完全放松，心跳缓慢，血压、体温继续下降。难以唤醒IV期：沉睡期，全身松弛，呼吸均匀慢，血压、体温继续下降，体内激素大量分泌。极难唤醒分泌大量生长激素，促进合成作用;减少蛋白分解，加速受损组织愈合快波睡眠（快速动眼期睡眠）：FWS(RapidEyeMovementSleep)脑电图活跃眼球快速转动肌肉松弛（除眼肌外）肾上腺素大量分泌HR、BP、R大幅度波动利于精力恢复梦境可减缓压力，维持情绪平衡睡眠周期•NREM与REM每隔90分钟交替循环出现，•4～5次/1夜，NREM占70～75%•镇静催眠药的概念•理想的镇静催眠药是一类通过抑制中枢神经系统而达到缓解过度兴奋和引起近似生理睡眠的药物。理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠(难入睡、易醒、早醒等)，引起完全类似于生理性的睡眠镇静催眠药的概述镇静药（Sedative）催眠药（Hypnotics）轻度抑制，缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪。引起近似生理性睡眠的药物小剂量镇静作用——镇静药大剂量催眠效果——催眠药药物分类AThebenzodiazepines苯二氮卓类BTheBarbiturates巴比妥类CTheothersmelatonin褪黑素苯二氮卓类Benzodiazepines(BDZ)基本结构：1，4苯并二氮卓R3R4R2NCNCR7R’2R1•吸收：弱碱性，口服吸收较完全肌注慢而不规则，血浓亦不规则故欲快速显效时，应静脉给药•分布：大多数与血浆蛋白结合程度很高静脉给药能迅进入脑再分布脂肪组织体内过程--脂溶性高•代谢排泄：肝药酶代谢部分代谢物有活性有一定的肝药酶诱导作用根据T1/2长短，将药物分为长效、中效、短效类常用苯二氮卓类药物的分类及药动学特点分类药物口服吸收高峰半衰期用药剂量(mg)蓄积性时间(小时)(小时)镇静催眠抗癫痫(iv)长效类地西泮1.5-230-605-10－5-20易氟西泮0.5-250-100－15-30中效类氯氮卓1.5-45-155-1025去甲地西泮5-1015-30－硝西泮15-38－5-10不易短效三唑仑2-4－0.25-0.5无1.抗焦虑作用2.镇静催眠作用3.抗惊厥、抗癫痫作用4.中枢性肌肉松弛作用药理作用和临床应用1、抗焦虑作用抗焦虑特点：①作用发生快而确实；②选择性高（小剂量作用于边缘系统）临床应用：抗焦虑首选药麻醉前给药（缓解恐惧，减少用量；可产生暂时记忆缺失，对术中不良刺激不复记忆）内镜检查前给药特点：①作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；②对REMS影响小，停药反跳延长轻，停药困难少；③NREMS2期延长，4期缩短，减少夜惊或梦游症。④产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。2、镇静催眠作用非快动眼睡眠快动眼睡眠(多梦、噩梦)应用:较接近生理性睡眠，优于巴比妥类镇静催眠首选3、抗惊厥、抗癫痫作用惊厥：中枢过度兴奋表现：全身骨骼肌不自主的强烈收缩癫痫：脑病灶异常放电扩散表现：意识丧失，抽搐，无意识动作，神经异常等。地西泮、三唑仑作用显著临床用于：破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。地西泮静脉注射是癫痫持续状态的首选药硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。作用：有较强的肌松作用和降低肌张力作用，但不影响正常活动。应用：用于治疗中枢或局部病变引起的肌张力增高及肌肉痉挛。机制：抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递,引起肌松作用。4、中枢性骨骼肌松驰[作用机制][作用机制]主要是通过增强中枢γ-氨基丁酸(GABA)抑制性递质的作用来实现的。Cl-Cl-通道GABAA受体-Cl-通道复合物示意图GABAA受体β：GABA结合位点BZ受体α：BZ的位点大脑皮质＞边缘系统和中脑＞脑干和脊髓GABA中枢抑制BZ药物+BZ受体（结合）GABA+GABAA受体（结合）Cl-通道开放频率增加（Cl-内流）超极化（中枢抑制）延脑、下丘脑等网状结构镇静、催眠•边缘系统（海马、杏仁核）抗焦虑、加强催眠•网状结构及脊髓中枢性肌松弛•大脑皮层、丘脑、边缘系统抑制癫痫灶异常放电扩散抗惊厥、抗癫痫1嗜睡、头晕、乏力。2长期较大剂量服用（300-600mg/日)无明显中毒症状发生，但有耐受性和成瘾。3静脉过快易引起心血管抑制、呼吸抑制。故宜慢速推注。不良反应巴比妥类Babiturates为巴比妥酸衍生物。最常用的有10种左右。但目前已被苯二氮卓类取代1镇静选苯巴比妥。2催眠选异戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥。特点：缩短快波睡眠（REM）久服停药易致反跳现象，使REM显著延长，出现多梦，因而易致药物依赖性。3抗惊厥大于催眠量可产生此作用。但苯巴比妥则在催眠量时具有显著抗惊厥作用。用于小儿高热、破伤风、脑膜炎、脑炎、脑溢血、子痫时的惊厥，以及中枢兴奋药所致惊厥。苯巴比妥还可用于抗癫痫。常静脉给药用于癫痫大发作或癫痫持续状态。4麻醉前给药用苯巴比妥。作用机制巴比妥类和GABA受体上的巴比妥类结合位点相结合，增加Cl-通道开放持续时间，促进GABA引起的CI-的内流，引起细胞膜超极化。不良反应1.后遗作用2耐受性：肝药酶诱导剂3依赖性4其他呼吸抑制苯二氮䓬类与巴比妥类的比较巴比妥类苯二氮䓬类缩短REM++++后遗作用++麻醉作用有安全度较小依赖性较大诱导肝药酶++－其他镇静催眠药水合氯醛（Chloralhydrate）催眠：顽固性失眠抗惊厥：子痫、破伤风甲丙氨酯（Meprobamate，眠尔通）格鲁米特（Glutethimide）甲喹酮（Methaqualone）•丁螺环酮（Buspirone）新型抗焦虑药和催眠药特点：小剂量即缓解焦虑。不同于BDZ类——无抗惊厥、催眠和中枢性肌松作用作用于海马5-HT1A受体，为受体部分激动剂，产生抗焦虑作用；降低体内5-HT2受体敏感性，有抗抑郁作用A型题1.地西泮的临床应用不包括A.焦虑性失眠B.止痛和麻醉C.癫痫持续状态D.高热惊厥E.麻醉前给药2.地西泮的抗焦虑的作用部位是A.脑干网状结构B.杏仁核和海马边缘系统C.下丘脑D.大脑皮层E.延髓和脊髓答案答案3.地西泮的的作用机制是通过A.通过中枢GABA受体发挥作用的B.通过中枢M受体发挥作用的C.通过中枢DA受体发挥作用的D.通过中枢NA受体发挥作用的E.通过中枢5-HT受体发挥作用的4.下列哪项不是地西泮镇静催眠的特点A.治疗指数高，安全范围较大B.对呼吸影响较大C.对REMS的影响较小D.对肝药酶几无诱导作用E.依赖性、戒断症状较巴比妥类药物轻答案答案5.属于短效苯二氮䓬类镇静催眠药是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑仑D.三唑仑E.氯氮䓬6.关于地西泮，下列哪项是正确的A.脂溶性低不易透过血脑屏障B.对REMS的影响较大，停药后可出现反跳C.静脉注射地西泮被首选用于治疗癫痫持续状态D.不产生耐受性和依赖性E.对肝药酶有较强的诱导作用答案答案7.苯二氮䓬受体的拮抗剂是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑仑D.氟马西尼E.三唑仑8.下列哪项是巴比妥类镇静催眠的特点A.不良反应较少B.对呼吸影响较地西泮小C.对REMS的影响较大，停药易反跳D.对肝药酶几无诱导作用E.依赖性、戒断症状较地西泮轻答案答案9.哪种情况不宜使用巴比妥类药物A.肺心病失眠患者B.小儿高热惊厥C.破伤风惊厥D.癫病持续状态患者E.与解热镇痛药合用治疗头痛患者10.巴比妥类急性中毒的直接死亡原因是A.体温下降B.深度呼吸抑制C.中枢抑制所致昏迷D.血压降低E.肾功能不全答案答案11.苯巴比妥连续用药产生耐药性的主要原因是A．重新分布，贮存于脂肪组织B．被血浆中假性胆碱酶迅速水解破坏C．以原型经肾脏排泄加快D．被血浆中单胺氧化酶迅速水解破坏E．诱导肝药酶使自身代谢加快答案简答题1.简述地西泮的药理作用及临床应用。2.与巴比妥类药物相比苯二氮䓬在镇静催眠方面的优点有哪些？3.简述地西泮的不良反应及注意事项。选择题答案：1B6C7D8C9A10B2B3A4B5D11E简答题答案1.（1）抗焦虑抗焦虑作用选择性较高，小剂量即可显著改善恐惧、紧张、忧虑、失眠等症状，并对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。（2）镇静催眠可显著缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数，具有镇静及催眠作用。（3）抗惊厥、抗癫痫地西泮对癫痫大发作能迅速缓解症状，对癫痫持续状态疗效显著，静脉注射地西泮被首选用于治疗癫痫持续状态。（4）中枢性肌松弛临床用于治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛。（5）其他①心血管作用：小剂量作用轻微，较大剂量能降低血压、减慢心率；②麻醉前给药：以减少麻醉药用量，增强麻醉药的安全性，减少不良反应，疗效优于吗啡及氯丙嗪。中枢性肌松弛。2.苯二氮䓬较巴比妥类药在镇静催眠方面的优点在于①治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大；②对REMS的影响较小，停药后出现反跳性REMS延长较巴比妥类轻；③对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物的代谢；④依赖性、戒断症状较巴比妥类药物轻；⑤思睡、运动失调等一般副作用较轻。目前此类药物已取代了巴比妥类药物成为临床最常用的镇静催眠药。3.地西泮毒性小，安全范围大。（1）最常见的不良反应是思睡、头昏、乏力和记忆力下降，（2）其次为早醒、易激动、头痛、步履不稳和共济失调，还可影响技巧动作和驾驶安全。因此服用中禁止驾车。（3）长期应用可产生耐受性，用于催眠时耐受性产生较快，而用于抗焦虑时则耐受性产生缓慢。长期应用还可产生精神和躯体依赖性。避免长期使用。（4）过量中毒除采取洗胃、对症治疗外，还可用特效拮抗药氟马西尼。（5）药物相互作用：①与其他中枢抑制药、乙醇合用时增强中枢抑制作用。②与肝药酶诱导剂利福平、卡马西平、苯妥英钠或苯巴比妥等药物合用可显著缩短地西泮的消除半衰期，清除率增加；③与肝药酶抑制剂如西咪替丁等药物合用可抑制地西泮在肝脏的代谢，导致清除率降低，半衰期延长。与以上药物合用时，应注意剂量问题。GoodBye！