药物不良反应

药物不良反应药学系ADVERSEDRUGREACTION2019/8/182ADR的概念发生的原因疾病对ADR的影响严重不良反应不良事件不良反应的分类不良反应的流行病学不良反应的识别方法不良反应监测和防治内容2019/8/183ADVERSEDRUGREACTIONAresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunctions.——WHOTechnicalReport(1972)2019/8/184AdverseDrugReaction,ADR合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应排出用药过量、用药不当、药物滥用和治疗错误所致的药物反应是伴随正常药物治疗的一种风险2019/8/185按照药品不良反应发生机率评价，全国5000万住院病人中，约有10%~30%的病人会发生各种用药不良反应，至少有250万病人发生较为严重的药品不良反应，其中因药品不良反应造成死亡的达到20万人2019/8/186药品不良反应的范畴1.药品引起的各种类型的过敏反应2.疑因药品引起的人体各系统、器官、组织的功能和形态方面的异常3.疑因药品引起的癌症、畸胎或突变反应4.非麻醉药品引起的药物依赖性5.疑为药品间不良相互作用导致的反应6.疑因药品致残、丧失劳动能力、危及生命或引起死亡的药物反应7.其它一切意外的药物反应2019/8/187药物不良反应发生频率国际医学科学组织委员会(CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，CIOMS)推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率10%：十分常见(verycommon)≧1%,10%：常见(common,frequent)≧0.1%,1%：偶见(uncommon,infrequent)≧0.01%,0.1%：罕见(rare)0.01%：十分罕见(veryrare)2019/8/188临床前毒理学研究局限性的原因实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应毒理试验动物数量有限，发生率低的毒性反应，难以经小样本实验得以发现所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药物的反应性多较单一2019/8/189人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象人与实验动物在药物代谢动力学方面的差异，亦会造成人与实验动物对药物毒性反应的差异2019/8/181060年代初，德国镇静药沙利度胺(thalidomide,反应停)作为控制妊娠早期反应的治疗药物，造成胎儿短肢畸形在欧洲的流行，社会为之震惊2019/8/1811药物方面的原因1）药理作用：长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症2）药物的杂质：药物生产中可能混入微量高分子杂质，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的药物不良反应发生的原因2019/8/18123）药物的污染：4）药物的剂量：5）剂型的影响：不同剂型的同一药物，由于制造工艺和用药方法的不同，生物利用度有所不同6）药物的质量问题：同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等2019/8/1813机体方面的原因1）种族和民族：日本人、爱斯基摩人中慢乙酰化者很少；欧美白种人，慢乙酰化者50%，我国人群中慢乙酰化者占26.5%吡嗪酰胺引起肝脏损害的发生率在非洲黑人中约为3.6%，在香港人群中达27.3%2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起男性乳房发育；保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍2019/8/18143）年龄：老年人存在着不同程度的脏器功能退化、药物代谢速度慢、血中血浆蛋白含量降低等，药物不良反应的发生率一般较高；成年人青霉素的半衰期为0.55小时，老年人为1小时婴幼儿的脏器功能发育不健全，对药物作用的敏感性高，药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物容易通过血脑屏障，所以不良反应的发生率较高2019/8/18154）个体差异：约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g水杨酸钠治疗时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有少数病人出现反应；个别病人在总量达30.0g时才出现反应巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人引起焦躁不安、不能入睡吗啡对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用2019/8/18165）病理状态：腹泻时，口服药的吸收差，作用小；肝肾功能减退时，显著延长或加强许多药物的作用，甚至引起中毒患便秘者，口服药物在消化道内停留的时间长，吸收量多，容易引起不良反应2019/8/18175）病理状态：患脑膜炎或脑血管疾病时，容易诱发神经系统的不良反应有中耳炎病史的，小剂量的氨基糖苷类抗生素即可引起的听神经损害患慢性气喘病的患者中，对阿司匹林的过敏反应发生率达28%2019/8/18186)血型：女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多见7）营养状态：维生素B6缺乏状态时，异烟肼引起的神经损伤较正常情况更严重7）其它：给药方法用药持续时间药物相互作用减药或停药2019/8/1819肝脏疾病对药物不良反应的影响药物代谢合成减少，可使药物的清除速率降低，使药物的血浆半衰期延长蛋白合成作用减弱，血中血浆蛋白含量减少，与药物的结合力降低，游离药物浓度升高肝硬化患者地西泮的半衰期由正常的46.6小时延长至105.6小时；哌替啶由3.8小时延长至7小时肝病患者地高辛7天内经胆汁排泄由30%降至8%2019/8/1820肾脏疾病对药物不良反应的影响水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、5－羟色胺、苯乙胺、胰岛素等在肾小管内进行代谢蛋白质可因蛋白尿而丢失，使药物与血浆蛋白的结合减少在肾脏疾病时，伴有机体脂肪丢失，使药物在脂肪库中的贮存减少2019/8/1821血中酸性代谢产物增加，使酸性药物(巴比妥类、磺胺类、苯妥英、保泰松、水杨酸、呋塞米、华法林及氨苄西林等)与血浆蛋白的结合率降低肌注卡那霉素7mg/kg时，半衰期约为1.5小时，肾功能衰竭者可达25小时以原形经肾排泄的药物排出速度下降，导致药物在体内蓄积2019/8/1822乙醇是许多药物代谢酶的诱导剂少量的饮酒可以使消化道血管扩张长期饮酒可引起肝功能损害雷尼替丁减少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃粘膜损害甲硝唑抑制乙醛脱氢酶的作用，加重乙醇的中毒反应饮酒和食物对药物不良反应的影响2019/8/1823富含脂肪的食物能增加机体对脂溶性药物的吸收，在较短时间里达到较高的血浓度长时间的低蛋白饮食或营养不良，可使肝细胞微粒体酶活性下降维生素B6缺乏时，可加重异烟肼引起的神经系统损害富含酪胺的食物如奶酪、啤酒、腌鱼、鸡肝等能促进去甲肾上腺素的释放，引起血压升高2019/8/18241．引起死亡2．致癌、致畸、致出生缺陷3．对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残4．对器官功能产生永久损伤5．导致住院或住院时间延长药品不良反应的后果2019/8/1825FDA关于药物对胎儿危险度的分类类别临床对照观察动物致畸试验举例A未见胎儿损害未见胎仔损害维生素CB缺乏资料未见胎仔损害青霉素未能证实胎损对胎仔有损害磺胺C缺乏资料对胎仔有损害阿糖腺苷缺乏资料缺乏资料氯喹D有损害报道——苯妥英钠X已证实有胎儿损害——甲氨喋呤2019/8/1826药品严重不良反应SeriousADR2019/8/1827严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应(WHO)：导致死亡；威胁生命；导致住院或住院时间延长；导致人体永久的或显著的伤残2019/8/1828药物引起的不良反应持续时间较长，或程度较重，造成某种疾病状态，或组织器官发生持续的功能性、器质性损害而出现一系列临床症状和体征包括药物的用量和用法错误所造成的损害DrugInducedDiseases2019/8/1829ADR与药源性疾病的关系特性ADR药源性疾病反应程度可轻可重均较重持续时间可长可短均较长发生条件正常剂量/用法正常/超量/误服/错用2019/8/1830药物治疗期间发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系不良事件在时间上与药物有关联，尚未确定因果关系，为降低用药风险，可疑即报，以便检测药物不良事件Adversedrugevent,ADE2019/8/1831Newclinicalincidentsand/oradversereactionAnyantowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithapharmaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment2019/8/1832药物引起的不良反应在性质和严重程度上与说明书或上市批文不一致；或根据药物的特性无法预料类似不良反应这种不良反应在临床试验中未被认识，在上市以后造成损害非预期不良反应UnanticipatedAdverseReaction2019/8/1833不良反应的分类发生时间（Onset）程度(Severity)类型(Type)药理学，发生机制根据ADR与剂量有无关系分类根据ADR的性质分类2019/8/1834一、ADR发生时间分类从最后一次给药至首次出现ADE的时间急性：0~60分钟；占4.3%亚急性：1~24小时；占86.5%潜伏性:大于2天；占3.5%2019/8/1835二、根据ADR程度分类轻度(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理重度(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理2019/8/1836三、根据ADR的药理学分型与药物剂量有关(A型反应、量变型异常)反应的出现与否或严重程度与药物剂量成正比，是药物药理作用的延伸，具有可预见性可根据患者主要脏器的机能状态调整药物剂量2019/8/1837与药物剂量无关(B型反应、质变型异常)反应的出现与否或严重程度与药物剂量无关，是个体对药物敏感性增高所致，表现与正常药物作用无关，较难预测患者可能具有遗传药理学变异或为药物引起的变态反应药物的过敏反应、特异质反应、致癌、致畸、致突反应均属B型反应2019/8/1838A、B型不良反应的特点类型A型B型符号含义augmentedbizarre剂量相关性dose-relatednondose-related可预见性有无发生频率高低死亡率低高肝肾功能障碍毒性增加无影响预防调整剂量避免用药治疗调整剂量停止用药2019/8/1839其他分型C型(Chronic):与长期用药相关涉及剂量蓄积如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性2019/8/1840D型(delayed)迟发效应（不依赖于剂量）致癌（免疫抑制剂）致畸性：苯妥英钠(二苯乙内酰脲)引起的胎儿乙内酰脲综合症)2019/8/1841二根据不良反应的性质分类副作用sideeffect毒性作用toxiceffect后遗效应residualeffect依赖性dependence特异质反应idiosyncraticreaction变态反应allergicreaction致癌作用carcinogenesis致畸作用teratogenesis致突作用mutagenesis2019/8/1842与A型不良反应有关