第十六章-镇静催眠药

第十六章镇静催眠药Sedative-Hypnotics徐凌云制药工程教研室[e-mail]•掌握苯二氮卓类药物的药理作用、临床用途、不良反应和注意事项。•熟悉巴比妥类药物的作用、应用、不良反应和急性中毒的解救。学习目标:（1）慢波睡眠（slowwavesleep，SWS）（非快动眼睡眠NREMS，慢相睡眠，正相睡眠）：感觉减退、肌紧张减弱、交感功能减弱、某些副交感功能增强。与体力的恢复、促进生长有关。（2）快波睡眠（fastwavesleep，FWS）（快动眼睡眠REMS，快相睡眠，异相睡眠）：快动眼、去同步化脑电波、深睡眠、肌肉松弛，但血压、心率升高，呼吸加快，多梦。与智力的恢复有关。睡眠的时相概述•镇静药（Sedatives）：是一类能减少运动、缓和激动、安定情绪的药物。•催眠药（Hypnotics）：是一类能引发睡意、促进和维持近似生理性睡眠、并易被唤醒的药物。镇静催眠药（Sedatives-Hypnotics）：是一类通过对中枢神经系统的抑制而达到缓解过度兴奋和近似生理性睡眠的药物。•镇静药和催眠药均有镇静作用和催眠作用，两者之间没有本质的区别，随剂量的增加，依次出现：安定或思睡(镇静)→睡眠(药物性催眠)→意识丧失→昏迷→外科麻醉→致命性呼吸循环抑制(死亡)。因此统称镇静催眠药。发展简史•古代酒、阿片酊等被用来引导睡眠；•19世纪中叶，溴化物作为第一个特异性的催眠药用于治疗；•其后，水合氯醛、副醛、乌拉坦等用于临床；•1903年，巴比妥被发现，1912年苯巴比妥被应用；2500种巴比妥类被合成和试验，50种上市，1960年以前，巴比妥风靡世界。•1961年，氯氮卓的发现开创了镇静催眠药的苯二氮卓类新时代。•现在常用的镇静催眠药可分为三类:苯二氮卓类、巴比妥类和其他类分类①长效类：t1/224h，地西泮（又称安定valium）、氯氮卓、氟西泮。②中效类：t1/26-24h，硝西泮、艾司唑仑（又称舒乐安定）。③短效类：t1/26h，奥沙西泮、三唑仑。第一节苯二氮卓类及苯二氮卓受体拮抗剂（benzodiazepines,BZ）与血浆蛋白结合率较高，可迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积，主要经肝药酶代谢成具有活性的代谢产物，经肾排泄。【体内过程】口服吸收完全，但不同的药物吸收速度有别。肌内注射给药吸收不规则且缓慢。【作用机制】脑内有苯二氮卓(BZ)受体BZ受体在CNS的分布与GABAA受体的分布基本一致苯二氮卓类能促进GABA与GABAA受体相结合，增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应当GABA+GABAA受体→Cl-通道开放频率↑→Cl-内流→神经细胞超极化→突触前和突触后抑制。GABAA受体:为一大分子复合体有5个多肽链亚单位,分别与GABA、苯二氮卓类、巴比妥类、印防己毒素和类甾醇麻醉药结合，聚合部分构成Cl-通道。作用机制BZ受体分布以皮质最密，其次边缘系统及中脑，再次脑干和脊髓苯二氮卓类药物+边缘系统BZ受体→抗焦虑、镇静；苯二氮卓类药物+中脑网状结构BZ受体→网状结构对脊髓反射易化↓；直接抑制脊髓的多突触反射→中枢性肌肉松弛苯二氮卓类药物+皮质BZ受体→抗惊厥1.抗焦虑小于镇静剂量即能明显改善病人的焦虑、紧张、失眠等症状，是焦虑症的首选药。【作用与应用】2.镇静催眠缩短入睡时间，延长睡眠时间，减少觉醒次数。BZ催眠作用优于巴比妥类：（1）其缩短快动眼睡眠的作用弱，故停药后的“反跳现象”轻。（2）治疗指数高，安全范围大。（3）对肝药酶几乎无诱导作用，不影响其他药物代谢。（4）依赖性、戒断症状轻。4.中枢性肌松作用较大剂量能抑制脊髓多突触反射，临床可用于脑血管意外、脊髓损伤所致肌僵直。缓解局部关节病变、腰肌劳损所致的肌肉痉挛。3.抗惊厥、抗癫痫抗惊厥作用强，用于各种原因（破伤风、子痫、小儿高热等）引起的惊厥和癫痫，安定静注是治疗癫痫持续状态的首选药。5.其他治疗癔症。【不良反应】2.V注速度过快或用量过大可致昏迷和呼吸循环抑制，老年人和心肺功能不全者慎用。；4.停药后可出现戒断症状，如失眠、焦虑、心跳过速，呕吐，震颤，偶有皮疹和白细胞减少等，但症状比巴比妥类轻。3.长期服用有耐受性、依赖性和成瘾性，停药可出现戒断症状：失眠、焦虑、兴奋、呕吐、震颤等。1.过量急性中毒引起运动功能失调、谵语、昏迷和呼吸抑制，一般不会危及生命；但应用地西泮期间过量饮酒或应用其他中枢抑制药则加重中毒症状，招致死亡。苯二氮卓药物中毒特异解毒剂急性中毒时用氟马西尼（flumazenil）解毒，是选择性、中枢性苯二氮卓拮抗药。与BDZs竞争BDZ受体。急性中毒：i.v.0.3mg，如60s内未苏醒，可重复注射，直至总量达2mg。第二节巴比妥类（barbiturates）1.长效（慢效）类:苯巴比妥（Phenobarbital）2.中效类:异戊巴比妥（Amobarbital）3.短效类:司可巴比妥（Secobarbital）4.超短效（麻醉）类:硫喷妥（Thiopental）【体内过程】2.进入脑组织的速度与其脂溶性高低有关:长效类苯巴比妥脂溶性低；超短效类硫喷妥脂溶性高，iv硫喷妥钠即产生麻醉作用，但进入脑内的药物很快再分布→骨骼肌后→脂肪，使血药浓度迅速降低，麻醉作用短暂。1.口服、肌注均易吸收；3.消除有肝内代谢和肾排泄两种方式。苯巴比妥为弱酸性药物，碱化尿液可加速其排泄。是中毒抢救的措施。【药理作用】特点：巴比妥类药随着用药剂量的逐渐增加，其对中枢抑制的程度和范围逐渐加深和扩大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥抗癫痫、麻醉、麻痹，甚至呼吸衰竭而死亡。催眠作用：缩短入睡时间，减少觉醒次数。对睡眠时相的影响：缩短快动眼睡眠作用明显，故久用停药后“反跳”现象明显。【临床应用】1.镇静、催眠作用特点:⑴缩短FWS，久用停药后可出现反跳现象；⑵不易唤醒，有后遗反应；⑶成瘾性，耐受性较大；⑷可引起麻醉；⑸毒性大，安全范围小。临床已少用。3.抗癫痫：苯巴比妥钠用于癫痫大发作及癫痫持续状态。2.抗惊厥：常用苯巴比妥钠肌注或异戊巴比妥肌注或iv注，用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎引起的惊厥。4.麻醉、麻醉前给药：仅硫喷妥钠用于静脉麻醉及诱导麻醉。【临床应用】5.治疗高胆红素血症和肝内胆汁淤积性黄疸。表1【作用机制】与GABAA受体•Cl-通道结合物上的结合位点相结合，激动GABA受体，延长Cl-通道开放时间，使Cl-内流增加→膜电位超极化→兴奋性下降↓；（3）在麻醉浓度抑制电压依赖性Na+通道和K+通道，因而抑制神经元高频放电。（4）减弱谷氨酸引起的兴奋性反应。作用机制与苯二氮卓类药物不同之处：（2）巴比妥类通过延长Cl-通道开放时间增强Cl-内流，而苯二氮卓类通过增加Cl-通道开放频率而增强Cl-内流。（1）巴比妥类只需α和β亚单位而不需γ亚单位。【不良反应】1.作为催眠药应用时，有“宿醉”现象（后遗效应）：服药后次晨有头晕、困倦等症状；偶见过敏反应，如剥脱性皮炎。2.是肝药酶的诱导剂，加速自身代谢，也加速其他伍用药物的代谢。与中、短效巴比妥类、双香豆素、皮质激素、性激素、避孕药、强心苷、苯妥英钠、氯霉素及四环素合用时注意。3.严重肺功能不全、支气管哮喘、颅脑损伤致呼吸抑制者禁用。4.突然停药易出现“反跳”现象，成瘾后停药出现戒断症状。10倍催眠剂量：中毒15~20倍催眠剂量：严重中毒，表现为深度昏迷、瞳孔散大、呼吸抑制、血压下降、甚至呼吸循环衰竭。对症疗法：维持呼吸和循环功能催吐、洗胃和导泻：排除毒物碱化血、尿液：碳酸氢钠或乳酸钠呼吸中枢兴奋药血液透析【急性中毒和解救】第三节其它镇静催眠药水合氯醛chloralhydrate1、作用温和，不缩短FWS睡眠。2、顽固性失眠或对其他催眠药效果不佳者。3、大剂量抗惊厥。4、肠胃道有刺激性，禁用于消化性溃疡患者。5、小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）：直肠给药吸收迅速，可减少刺激反应。15分钟起效，维持6-8h，醒后无后遗作用。佐匹克隆（忆梦返）1、为环吡咯酮类催眠药。2、与BZ相比具有高效、低毒、成瘾性小的特点。3、该药通过激动BZ受体，增强GABA抑制作用，缩短入睡潜伏期，延长睡眠时间，提高睡眠质量，对记忆功能几乎无影响；4、催眠：延长SWS时相，对FWS时相无明显作用。5、有抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用。唑吡坦（思诺思）1、为咪唑吡啶类催眠药；2、镇静催眠，无肌肉松弛和抗癫痫作用；3、治疗失眠症：作用快，缩短入睡时间，延长睡眠时间，减少做梦和觉醒次数，不破坏睡眠周期，类似于生理状态。4、主要用于原发性失眠症和精神分裂症、躁狂或抑郁等引起的睡眠障碍。扎来普隆zaleplon1、本品类似于唑吡坦，作用于BZ1受体；2、主要用于成年人及老年人失眠的短效治疗；3、主要不良反应为头痛、嗜睡、眩晕。其成瘾性比苯二氮卓类药物弱，但仍然应予注意。