药物临床试验与GCP

药物临床试验与GCP阳国平中南大学湘雅三医院临床药理中心主要内容•药品注册•GCP•药物临床试验基本知识•我国药物临床试验机构资格认定•药监局视察、核查药物临床试验的要点•我院药物临床试验运行规定•目前我院药物临床试验存在的主要问题药品注册•《药品管理法》（2001年12月1日实施）•第二十九条研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。药物临床试验机构资格的认定办法，由国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定。•第三十条药物的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。药品注册药品注册：国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。《药品注册管理办法》（2007年10月1日实施）药品注册•新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。•仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。•进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。药品注册•补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。•再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。药品注册•药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。药品注册•物质药物：利与弊的权衡•药物的基本要求：安全，有效，可控•审核新药的两个关键点：能否用于人体试验，能否上市销售药品注册－新药研究与审评的一般程序立项临床前研究省级审评国家审评临床研究省级审评国家审评新药证书或批准文号药品注册－药物临床试验分期类型：药物临床试验药物生物等效性试验药品注册－药物临床试验分期•I期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。•II期：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。药品注册－药物临床试验分期III期：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。药品注册－药物临床试验分期•临床验证性试验药品注册－药品检验•临床试验符合GMP要求•申请人对临床试验用药物的质量负责。•申请人可以按照其拟定的临床试验用样品标准自行检验临床试验用药物，也可以委托本办法确定的药品检验所进行检验；疫苗类制品、血液制品、国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品，应当由国家食品药品监督管理局指定的药品检验所进行检验。•临床试验用药物检验合格后方可用于临床试验。•药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验。药品注册•申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库。•药物临床试验应当在批准后3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。药品注册临床试验有下列情形之一的，SFDA可以责令申请人修改试验方案、暂停或者终止临床试验•伦理委员会未履行职责的；•不能有效保证受试者安全的；•未按照规定时限报告严重不良事件的；•有证据证明临床试验用药物无效的；•临床试验用药物出现质量问题的；•临床试验中弄虚作假的；•其他违反《药物临床试验质量管理规范》的情形。药品注册－化学药品的注册分类1.未在国内外上市销售的药品2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂药品注册－病例数注册分类1和2的，应当进行临床试验•临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；•临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例•避孕药：II期为100对6个月经周期随机对照III期为1000例12个月经周期开放试验注册分类－病例数属注册分类3和4的，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对GCP药物临床试验质量管理规范2003年9月1日实施（GoodClinicalPractice,GCP)GCP的目的•第一条为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，参照国际公认原则，制定本规范。•GCP核心：伦理，科学GCP-药物临床试验的基本必要前提•临床前研究：证明效益大于风险•政府批准：SFDA临床批件：批件号：2007L00394（不要与药品批号相混淆）•申办方：具有生产该药物的GMP条件•研究机构：机构和专业满足要求并经过国家认证GCP－受试者的权益•原则：所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。•主要措施：伦理委员会和知情同意GCP－伦理委员会•伦理委员会IndependentEthicsCommittee，IEC或者InstitutionalReviewBoard，IRB）•独立组织（是医疗机构的，也可以是医疗机构只外的）•向SFDA备案。GCP－伦理委员会•组成：从整体上要具备专业能力和经验，能够从科学性、医学角度和伦理方面去审查试验方案；医学专业人员、非医务专家、不同性别、法律专家、外单位人员，至少5人•工作任务：审查试验方案（包括知情同意书）以及试验过程中的任何修改，关注试验过程中的安全性（接受SAE的报告）GCP－伦理委员会审查内容：•研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求•试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性•受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当•受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施•对试验方案提出的修正意见是否可接受•定期审查临床试验进行中受试者的风险程度GCP－伦理委员会•审查方式：会议•表决方式：投票（参与者回避，不参与投票）•表决结果：同意；作必要的修正后同意；不同意；终止或暂停已批准的试验。•结果形式：书面的伦理批件（并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名）GCP－伦理委员会•工作程序：建立相关的工作制度和标准操作规程开会时间（需要时开？定期开？）会议资料（哪些资料？何时送达？）投票方式？同意和不同意票数相等时咋办？开会时法律人员不能来咋办？外单位委员没来咋办？GCP－伦理委员会须向伦理委员提交的资料：临床试验批件临床试验方案或方案的修改受试者知情同意书或知情同意书的修改病例报告表试验药物的药检报告临床研究者手册其他（如招募受试者的广告、向受试者提供的其他书面材料等）GCP－伦理委员会•其他问题：我国现行的GCP对伦理委员会的要求远远不够，如对委员的资质要求运行认证伦理审查费用对试验的动态监督（不是一审了事）对伦理会议记录的要求对受试者招募广告的审查……•我国制定了《伦理委员会药物临床试验伦理审查工作指导原则》还没正式实施GCP－知情同意•知情同意：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明•知情同意书：指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明GCP－知情同意•自愿的，可随时退出试验•保护受试者的隐私•试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验的不同组别•必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加试验，对无能力表达同意的受试者，应向其法定代理人提供上述介绍与说明。知情同意过程应采用受试者或法定代理人能理解的语言和文字，试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料•如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿GCP－知情同意•其他事项：研究的相关单位：如申办方、研究方一式两份研究者电话号码什么时候进行知情同意什么是受试者的受益怎样才算有充足的时间考虑让受试者了解其他的替代疗法GCP－知情同意•其他要求：知情同意书修改了，报伦理审批，是否应告知正在参与试验的受试者儿童怎样进行知情同意精神病人怎样进行知情同意紧急情况怎样知情同意非强迫非引诱语言非技术，一般受试者可以明白GCP－知情同意•知情同意应考虑的法律要素：受试者自愿参加受试者信息保密对研究造成伤害的治疗及赔偿GCP－试验方案试验方案的制定程序：研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施GCP－试验方案•制定试验方案的原则：科学性伦理性可操作性高效性GCP－试验方案•试验方案的内容:23项（一）试验题目；体现药物体现适应症体现试验基本设计体现试验分期体现试验目的（二）试验目的，试验背景目的：探索性试验，确证性试验安全性（通用性比较强）有效性（不同药物要求不一样）药代动力学特征人体耐受性试验剂量探索GCP－试验方案GCP－试验方案（二）试验目的，试验背景试验背景：已有与人体试验相关的临床前和临床研究资料，包括临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能GCP－试验方案（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址GCP－试验方案（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平平行，交叉，析因设计，成组序贯设计对照：阳性对照安慰剂对照空白对照剂量对照）随机（中心随机，中心分层随机）开放，单盲，双盲GCP-试验方案（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法•标准：有出处，考虑可操作性•筛选受试者的步骤：先简单后复杂•各中心受试者分配的方法：与试验设计有关GCP-试验方案（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数同时满足两个要求取高值：法规要求，统计学要求影响因素：设计的类型主要指标的性质（测量指标或分类指标）临床上认为有意义的差值检验统计量检验假设Ⅰ类和Ⅱ类错误的概率GCP-试验方案（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等GCP-试验方案（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件遮光：指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器密闭：指容器密闭，以防尘土及异物进入；密封：指