药物依赖戒断后心理渴求的神经机制及干预措施

基金项目’国家自然科学基金项目$C9?@9@8C%)杰出青年基金项目$C9@BF98?%和国家重点基础研究发展规划项目基金$B99@!\F8BC9BB99:!\FBB99%资助Y,&&#-$(4_Q+-)’+1Q+-,#+1Y6)$’6$K,’(+-)’]!.)’+$C9?@9@8C%Q+-)’+1Y6)$’6$K,’(]#M)%-)’*,)%.$(Z,’*Y6.1+#%$C9@BF98?%+’(-.$O+2#Y-+-$\+%)6;$%$+#6.M$L$1&0$’-J#*#+0]J$&1$!%;$&,41)6]!.)’+$$B99@!\F8BC9BB99:!\FBB99%%获奖项目’高等学校科学研究优秀成果奖)自然科学一等奖!!##$%&’()’*+,-.#!%$/0+)11)’1,3420,5$(,56’!获奖工作综述!药物依赖戒断后心理渴求的神经机制及干预措施陆7林!王7曦罗宜孝张肖丽时7杰$北京大学中国药物依赖性研究所北京78998:8%!关键词物质相关性障碍&依赖$心理学%&行为成瘾&复发!中图分类号;@:5?877!文献标识码77!文章编号8?@8/8?@A$B99:%9C/9BEB/9C!#’895C:?:D25)%%’58?@8/8?@A5B99:59C598877药物滥用作为最严重的全球性社会公害之一近年来在我国迅速蔓延,药物依赖的核心问题是持续存在的心理渴求及其导致的复吸$#$1+&%$%动物实验和临床研究均发现在药物依赖戒断后如果再次接触毒品或回到先前的吸毒环境和遭遇应激都可以发生复吸*8+,因此药物依赖治疗的关键是解除脱毒后对药物强烈的精神依赖来防止复吸*B+,目前国内外对药物依赖进行脱毒治疗已积累了丰富的经验而药物依赖戒断后心理渴求和药物复吸的神经机制目前还不甚清楚近年来已成为药物依赖和神经科学领域的研究热点,多年以来我们一直致力于药物依赖戒断后发生复吸的心理学特征和神经机制的研究,本文主要介绍我们在药物依赖戒断后心理渴求的神经机制及干预措施研究中的主要成果,$%药物依赖导致中枢神经系统长时程可塑性改变我们在自我给药动物模型中系统地研究了成瘾药物导致的中枢神经系统长时程改变,研究发现在伏隔核$’,61$,%+66,04$’%%可卡因诱导OJ受体+型$N1,;8%和QOM受体+型$Q;8%的增加可以持续到停药后:9(而可卡因诱导环腺苷酸依赖蛋白激酶$6OJ/($&$’($’-&#/-$)’R)’+%$JP%活性的增加可以持续到停药后C9(,在中脑被盖区$L$’-#+1-$*0$’-+1+#$+HI%可卡因诱导OJ受体,型$N1,;B%的增加可以持续到停药后:9(而可卡因诱导周期素依赖性激酶F$6_61)’/($&$’($’-R)’+%$F6(RF%和酪氨酸羟化酶$-_#%)’$._(#c_1+%$I[%上调仅持续到停药后8(,这些研究结果说明药物可以导致伏隔核和HI谷氨酸神经递质长时程可塑性改变*C+,另外我们还发现可卡因诱导OJ受体亚型$N1,;8DN1,;B%和QOM受体亚型$Q;8DQ;B%的变化在杏仁体中央核$6$’-#+1+0_*(+1+!$%和基底核$4+%1+-$#+1+0_*(+1+\V%具有不同的规律*+其中在\V可卡因诱导N1,;8的增加可持续至停药后C9(而Q;B的上调仅持续8(&在!$可卡因诱导N1,;B的增加可持续至停药后C9(而Q;B则没有变化,这一系列研究证实了自我给药诱导中枢神经系统长期适应性改变是药物戒断后发生复吸的神经生物学基础,&%中枢神经生长因子(神经可塑性与可卡因戒断后复吸的关系77基于药物戒断后潜伏心理渴求现象我们开始探索这种潜伏心理渴求的神经生物学机制,采用自我给药动物模型和分子生物学方法进行研究发现中枢多巴胺神经系统$伏隔核)HI和杏仁核%中的脑源性神经生长因子$4#+)’/($/#)L$(’$#L$*#^-.]+6-#\MQK%的表达亦具有潜伏规律###即随着戒断时间的增加\MQK在上述C个脑区的表达逐渐增强,具体表现在戒断8个月时\MQK在伏隔核)HI和杏仁核等区域的表达比戒断8天时显著增加而在戒断C个月时\MQK在伏隔核和杏仁核中的表达又比戒断8个月时显著增加,这一结果揭示了成瘾药物诱导的神经可塑性改变亦具有潜伏规律,另外通过微注射技术和分子药理学方法我们发现微注射\MQK到HI可以增加可卡因戒断后的心理渴求这种强化效应能够保持8个月左右,而抑制HI中细胞外信号调节激酶$$c-#+6$11,1+#%)*’+1#$*,1+-)’*R)’+%$W;P%磷酸化能够阻断\MQK对心理渴求的强化效应,微注射\MQK到HI的附近区域如黑质$%,4%-+’-)+’)*#+YQ%对可卡因戒断后的心理渴求没有影响,另外在HI微注射神经生长因子$’$#L$*#^-.]+6-#QNK%或急性微注射\MQK对可卡因戒断后的心理渴求行为也没有影响*F+,这一系列研究说明成瘾药物可以改变中脑多巴胺边缘系统的神经结构产生长时程神经可塑性改变从而构成了药物成瘾戒断后发生复吸的神经生物学机制,’%药物戒断后潜伏复吸的神经信号通路在潜伏复吸的基础上我们进一步探索了潜伏复吸的神经中枢定位发现!$在潜伏复吸中起着关键作用,可卡因戒断8个月时药物环境线索的暴露可以诱导W;P的磷酸化在!$而不是\V的表达增加在药物戒断后期阻断(BEB(北京大学学报$医学版%STU;QVTKJWPXQNUQXHW;YXIZ$[WVI[Y!XWQ!WY%7H1587Q5C7S,’5B99:!$的W;P磷酸化可以抑制环境线索诱导的药物渴求行为&而在戒断早期刺激!$的W;P磷酸化可以强化环境线索诱导的药物渴求行为,更为重要的是可卡因的潜伏复吸过程需要谷氨酸系统神经递质的传递因为戒断晚期时在!$微注射QOM受体拮抗剂或0N1,;BDC受体激动剂VZC@:B?E$降低谷氨酸释放%可以降低可卡因渴求行为而在戒断早期用QOM受体激动剂激活QOM受体可以增加可卡因渴求行为,杏仁核是重要的情绪调节中枢但其不同亚结构的作用目前尚不清楚,我们发现!$介导了可卡因戒断后复吸的潜伏现象而\V参与了药物的条件性作用提示!$和\V结构在情绪的学习与记忆中的不同作用*?b@+,(%阿片类药物导致的行为敏化(阿片类药物相关的环境线索和药物戒断在阿片类药物心理依赖中的作用规律77利用药物依赖复吸模型我们发现药物戒断后复吸的发生与成瘾药物诱导的行为敏化及获得成瘾药物的环境有关*E+,阿片类药物戒断的本身并不导致复吸但暴露到药物戒断的环境可以激活下丘脑/垂体/肾上腺系统并发生强烈的复吸行为,在此动物模型基础上进一步发现了促肾上腺皮质激素释放因子受体$6#-)6-#&)’/#$1$+%)’*]+6-##$6$&-#!;K;%的不同类型$!;K;8和!;K;B%在伏隔核和HI可卡因诱导的多巴胺释放中具有不同的调节作用*:b89+,同样!;K;8和!;K;B在应激诱导的药物复吸中亦具有不同的调节作用*88b8C+,)%阿片类药物依赖戒断后潜伏心理渴求的神经解剖通路和分子神经信号转导机制77基于我国药物滥用者主要是阿片类药物依赖我们通过建立阿片类药物潜伏心理渴求动物模型进行了以下系统研究’应用电生理刺激D损毁以及谷氨酸系统特异性激动剂D拮抗剂来确定伏隔核的!#$DY.$11部和杏仁体!$D\V在阿片类药物依赖戒断后潜伏心理渴求中的作用,已有证据表明W;P及其下游的目标调节蛋白6OJ反应元件结合蛋白$6OJ#$%&’%$$1$0$’-/4)’()’*&#-$)’!;W\%调节多种神经分子和神经信号的转导在神经可塑性和学习记忆中发挥重要作用,中枢多巴胺神经系统的W;P和!;W\参与了可卡因的行为学和药理学效应,研究发现在可卡因潜伏复吸模型中经过长期戒断后药物的环境线索可以激活杏仁体!$的W;P磷酸化从而引起复吸和渴求行为*8+,*%阿片类药物导致心理渴求的时间生物学机制昼夜节律基因E+#1$.4$/+#4%与药物戒断后潜伏心理渴求呈现出非常一致的规律性改变即阿片戒断晚期J$#8蛋白在!$而不是\V表达较戒断早期明显升高,在此研究的基础上我们建立了药物依赖戒断后潜伏心理渴求大鼠自身给药动物模型和位置偏爱动物模型以探索正常生理状态下与药物奖赏相关的脑区/+#4自身表达规律)药物依赖戒断后潜伏心理渴求中/+#4的作用)心理渴求相关脑区中特异性/+#4上游信号激活通路以及下游靶点调控机制,同时在临床试验中还探索了海洛因依赖者戒断后环境线索诱导潜伏心理渴求的时效性进而研究海洛因依赖者戒断后环境线索诱导潜伏心理渴求中/+#4的作用及其机制,研究发现海洛因依赖者在戒断期夜间皮质醇血液浓度显著性增高这提示了海洛因依赖者在戒断期的昼夜节律发生了改变*8F+,+%阿片类药物导致心理渴求的学习记忆机制近年来随着对成瘾行为生物基础认识的逐渐深入药物成瘾相关的渴求和复吸行为等心理依赖问题受到了越来越多的重视,特别是在成瘾药物影响下各种应激反应包括情绪反应)生理反应和行为反应导致的异常学习记忆的快速形成)长久保持和高度唤醒性均与成瘾行为的发生与发展有着重要关系,我们通过以海洛因成瘾者为研究对象观察社会应激对受试者心理认知的影响结果发现社会应激可以破坏海洛因成瘾者对海洛因相关记忆的再巩固过程从而破坏药物相关的记忆*8?+,H%阿片类药物导致心理渴求的神经影像学改变及心理学特征研究77动物模型的局限性是研究药物滥用的生物学机制的主要挑战之一,过去的研究证明动物模型的应用在理解相关的正常神经机制方面非常有效,尽管建立了自身给药)条件性位置偏爱和行为敏化等实验室动物模型以模拟成瘾的某些特性但是仍不能完全反映处于自由状态成瘾者的强迫用药或复吸行为,因此非常需要把动物实验中的发现和临床研究联系起来人脑功能影像学研究可以弥补这方面的不足,目前我们正在探索在这种动物模型上发现的潜伏心理渴求现象是否存在于海洛因成瘾者身上*8@b8E+并进而用人脑功能影像学方法系统研究海洛因依赖患者脱毒后可能存在的潜伏心理渴求规律,我们早期建立的阿片类药物心理依赖动物模型和药物戒断后心理渴求的潜伏动物模型是药物依赖戒断后发生复吸的神经生物学研究成熟的动物模型在一系列的研究中被广泛的采用,研究发现!;K;的不同类型!;K;8和!;K;B在应激诱导的药物复吸中具有不同的调节作用美国和欧洲已有医药公司根据该结果在临床上试验!;K受体拮抗剂治疗药物依赖患者目前已进入三期临床试验*8+,研究还揭示了成瘾药物诱导的神经可塑性改变亦具有潜伏规律发现药物的潜伏复吸过程需要谷氨酸系统神经递质的传递在!$微注射QOM受体拮抗剂或0N1,;BDC受体激动剂VZC@:B?E$降低谷氨酸释放%可以降低药物渴求行为为药物依赖心理渴求及复吸的治疗提供靶点,我们将在应激激活海洛因成瘾者对海洛因相关线索记忆的阶段给予药物干预以发现有效的防治复吸的有效干预手段,关于药物戒断后复吸神经机制的研究对开展药物成瘾和学习记忆的新领域具有重要意义对神经科学领域的进一步科学研究和对成瘾者戒断后复吸的预防和干预有很大指导作用同时将产生(CEB(陆7林等7药物依赖戒断后心理渴求的神经机制及干预措施较大社会效益,参考文献*8+Y.+.+0ZY.+1$LUV,V$-+15I.$#$)’%-+-$0$’-0($1](#,*#$1+&%$’.)%-#_0$-.(1*_+’(0+2#])’()’*%*S+5J%_/6.&.+#0+61*_$\$#1%B99C8?E$8bB%’CbB95*B+N#)00S‘[&$\I‘)%$;$-+15Q$,#+(+&-+-)’5X’6,4+/-)’]66+)’$6#+L)’*+]-$#^)-.(#+^+1*S+5Q+-,#$B9988B$?EC%’88b8B5*C+V,VN#)00S‘Y.+.+0Z$-+15O1$6,1+#’$,#+(+&-+-)’%)’-.$+66,04$’%+’(L$’-#+1-$*0$’-+1