药物分析第十章

第十章药物分析与新药开发第一节概述新药：根据《药品管理法》以及2007年10月1日开始执行的新《药品注册管理办法》，新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。但改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书，新药经申请、检验、审评、生产现场检查合格后，由国家食品药品监督管理局审核发给新药证书，申请人已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的，同时发给药品批准文号。根据我国药物应用实际和新药管理要求，将新药分为中药、化学药品和生物制品三大类。新药研究的一般过程概括为：目标化合物的寻找和获得、药效学筛选、药学研究、安全性研究及临床研究。药物分析从研发工作开始介入，从化学结构的确认、物理化学性质的描述到鉴别、检查和含量测定方法的研究及稳定性的考察，都离不开药物分析提供的科学准确数据。第二节新药研制开发的主要过程一、新药研制开发的基本程序按照工作内容的不同可将新药研发分为四个阶段：发现和甄别、临床前研究、临床研究、新药申报及后续工作。这四个阶段构成了新药研发的整个生命周期。①发现和甄别包括基础研究和应用研究，发现和筛选药物来源。②临床前研究包括为了确定药物安全性和有效性所作的实验和动物试验及其准备工作，并进行临床申报。③临床研究包括I、II、Ⅲ期临床试验及其准备工作。④新药申报及后续工作包括新药申报，以及由于SFDA（国家食品药品监督管理局）对新药申报进行复查所要求做的额外工作。基本程序：（一）选题与论证（市场、功能和效益）（二）立题（三）设计方案（四）临床前研究（安全性有效性评价、工艺、质量）（五）临床试验的申报和审批（六）临床试验（七）生产的申报与审批（八）转让或保护（九）投产与销售中国无论是新药研究开发的资金投入、研究水平、研究条件，还是研究人员数量，我国与西方国家都存在很大差距。就整体而言，我国新药创制尚未进入以技术领先性创新为主的创新阶段，必须经历模仿性创新阶段，先易后难，逐步过渡到技术领先性创新阶段。二、药物分析在新药研制开发过程中的任务和作用药物分析的任务：1.提供与分析有关的数据并制定质量标准；2.提出定性鉴别方法；3.提出检查方法；4.制订定量分析方法；5.稳定性考察。（一）结构研究药物的结构都需要确认，这是新药研究的基础资料。通过药物分析方法来确认新药（单体）的化学结构。（二）理化性质理化常数：性状（外观、臭、味）、溶解度、熔点、比旋度、紫外吸收系数等，都是通过药物分析来得到的，研究药物的理化性质是药效学研究的基础工作。（三）鉴别鉴别：化学法、色谱法、光谱法，在选择上遵循专属性强、重现性好、灵敏度高、操作简便、快速的原则（四）检查一般包括检查：酸碱度、溶液澄清度与颜色、干燥失重或水分、炽灼残渣、重金属、无机盐、无菌、热原或细菌内毒素、有机溶剂残留、有关物质是控制药物质量的重要手段之一，也是新药研制开发的制药内容。（五）含量测定含量测定：容量法、光谱法、色谱法是控制药物有效成分保证药物疗效的重要环节，通过建立对有效成分进行定量分析的方法，最终达到确保药物疗效的目的。（六）稳定性考察按照中国药典稳定性研究指导原则规定，我们的稳定性研究包括三大部分—影响因素试验、加速试验和长期留样试验。考察项目：样品性状、有关物质和含量这三项必须考察，另外诸如：熔点、溶液颜色与澄清度（若为供注射用原料，稳定性研究中必须对其检查）、pH值（若为供注射用原料，稳定性研究中必须对其检查）等项目则根据各药物的性质而具体制定。第三节新药研发和申报的内容及要求一、新药研发和申报的内容及要求根据国家药监局于今年10月30日发布的《药品注册管理办法(试行)》规定，申请药品注册，申请人应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出，并报送有关资料和药物实样。（一）对新药报送资料的要求1.资料应完整、规范、数据真实、可靠2.引用文献应注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等3.未公开发表的文献资料应提供资料所有者的许可使用证明文件4.外文资料应按要求提供中文译本。内容大致归纳为：①新药的结构或组分②工艺路线（质量标准）③体外药效学试验④安全性试验⑤稳定性试验⑥药代动力学及生物利用度试验（二）新药申报与审批程序（1）新药的申报与审批分为临床研究和生产上市两个阶段。（2）省级药品监督管理部门负责初审，国家药品监督管理局复审。按照《新药审批办法》第五章的规定：“新药的申报与审批分为临床研究和生产上市两个阶段。初审由省级药品监督管理部门负责，复审由国家药品监督管理局负责。”一种新药的申报程序，归纳起来就是：药品非临床安全性试验研究——国务院药品监督管理部门审核批准——新药临床研究——药品审评中心审核及药审专家审评——技术复核(中国药品生物制品检定所)——国务院药品监督管理部门审核批准——核发新药证书。以上程序亦称药品注册程序。二、实例乙酰唑胺YixianZuo’anAcetazolamideC4H6N4O3S2222.25NNSHNCH3OSH2NOO名称分子量结构式分子式本品为N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺。按干燥品计算，含C4H6N4O3S2应为98.0%～102.0%。【性状】本品为白色针状结晶或结晶性粉末无臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。熔点本品的熔点为256～261℃，熔融时同时分解。【鉴别】（1）（2）（3）【检查】【含量测定】【类别】碳酰酐酶抑制剂【贮藏】遮光，密封保存。【制剂】乙酰唑胺片一、名称我国药典委员会和《新药审批办法》对新药命名原则规定：1.药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。原则上按WHO编订的《国际非专有药名》（INN）命名的原则确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。2.药品的名称应明确、简短、科学，不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。3.仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况，采用：音译如：Morphine吗啡音意合译如：Chloroquine氯喹4.对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮5.对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。如：罂粟中提取的罂粟碱。6.复方制剂中含有2个或2个以上的药物成分，可以采用简缩法来命名。如：氨酚待因片7.制剂名称的命名应与原料药名称一致。如：乙酰水杨酸→阿司匹林乙酰水杨酸片→阿司匹林片8.避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。如：风湿灵、抗癌灵9.某些药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚通过灭菌者，应标明。如：灭菌结晶磺胺10.对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。以其制剂为例1.制剂质量研究的一般内容药物制剂的质量研究，通常应结合制剂的处方工艺研究进行。质量研究的内容应结合不同剂型的质量要求确定，制剂的研究项目一般亦包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。2.药物稳定性研究的试验资料：根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验、长期试验等。药品稳定性试验的条件与要求影响因素试验：影响因素试验是在剧烈条件下进行的，目的是了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供依据。2加速试验是在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性。一般可选择40℃±2℃、RH75％±5％条件下，进行6个月试验。3长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能更直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。取三批样品在25℃±2℃、RH60％±10％条件进行试验。4.药品上市后的稳定性研究药品在注册阶段进行的稳定性研究，一般并不能够完全代表实际生产产品的稳定性，具有一定的局限性。采用实际条件下生产的产品进行的稳定性考察的结果，是确定上市药品稳定性的最终依据。在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行长期试验，必要时还应进行加速试验和影响因素试验。根据继续进行的稳定性研究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对制备工艺、处方组成、规格、包装材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性研究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并与变更前的稳定性研究资料进行对比，以评价变更的合理性。介绍我国《新药审批办法》中规定的新药申报资料项目。(一)项目内容(1)新药名称(包括正式品名、化学名、拉丁名、外文名，汉语拼音等，凡新制定的名称，应说明命名的依据)，选题的目的与依据，国内有关该研究现状生产、使用情况的综述。（2）确证其化学结构或给份的试验数据、图谱、对图谙的解析及有关文献资料。（3）该品的试制路线、反应条件、精制方法、化学原料的规格标准，支、植物原料的来源、学名，药用或提取部位，抗生素的菌种、培养基、制剂的处方、工艺及处方依据，辅料的来源及质量标准，有关文献资料等，凡处方、制备工艺、原料、菌种与主要参考资料不同者，要提供修改的依据。（4）理化常数、纯度检验、含量（效价）测定等研究工作的试验资料及文献资料。（5）与治疗作用有关的主要药效学的试验资料及文献资料。（6）一般药理研究的试验及文献资料。（7）动物急性毒性试验资料及文献资料。（8）动物长期毒性试验资料及文献资料。（9）局部用药毒性研究的试验资料及文献资料。（10）复方制多种组分对药效或毒性影响的试验资料及文献资料。（11）致突变试验资料及文献资料。（12）生殖毒性资料及文献资料。（13）致癌试验资料及文献资料。（14）依赖性试验资料及文献资料。（15）动物药代动力学的试验资料及文献资料。（16）原料药及其制剂或复方制剂的初步稳定性试验资料及文献资料。（17）临床研究用药品质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。（18）临床研究用的样品及其检验报告(样品数量至少应为全检需要的量的三倍)。（19）拟进行研究（试验或验证）的计划及供临床医师参阅的临床前药理、毒理研究结论综述。（20）临床药代动力学的试验资料及文献资料。（21）生物利用度或溶出度的试验资料及文献资料。（22）原料药及其制剂或复方制剂的稳定性试验资料，结论（包括自然和化学动力学测试结果），并提供标准品或对照品。（23）生产用药品质量标准草案及起草说明（要包括主药定性试验经结果及定量回收试验结果），并提供标准品或对照品。（24）连续生产的样品3～5批及检验报告书（样品每批数量至少应为全检需要量的三倍）。（25）临床研究负责单位整理的临床研究总资料，并附各临床研究单位的报告等资料。（26）产品包装材料、标签、由临床研究单位起草的产品试用或使用说明书样稿，包括新药品名、结构式及分子式（制剂应当附主药成分）作用与用途、用法与用量（毒剧药品应有极量）、毒副作用，禁忌证注意事项、包装（规格、含量）、贮藏、有效期等项内容。