药物制剂新技术与药物递送系统(1)

药物制剂新技术与药物递送系统一、固体分散技术概念：一种难溶型药物以分子、胶态、微晶或无定型状态，分散在另一种水溶性材料中或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。固体分散技术已成为提高难溶性药物溶出度、生物利用度以及制备高效、速效制剂的新技术。联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等市售产品是采用固体分散体技术制备的。作用：增加难溶性药物溶出度、提高生物利用度、降低给药剂量；使用难溶性或肠溶性载体材料，制备具有缓释、控释作用的固体制剂；通过载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化；掩盖药物的不良气味和刺激性；降低药物的毒副作用；使液体药物固体化缺点：药物含量不可能太高；贮存过程中会逐渐老化•载体材料1、水溶性载体材料•聚乙二醇类PEG•聚维酮类PVP•表面活性剂类：Poloxamer188•有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸•糖类与醇类：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇2、难溶性载体材料•纤维素类：乙基纤维素•聚丙烯酸树脂类•其他类：胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等3、肠溶性载体材料•纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC•聚丙烯酸树脂类（三）常用的固体分散技术1.熔融法载体加热熔融+药物混合骤冷固化固体分散体（熔点低的载体）（多个晶核迅速形成）2.溶剂法（共沉淀法）载体+药物+有机溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固体分散体（熔点高的载体）3.溶剂-熔融法药物+溶剂溶解+熔融的载体混合骤冷固化（小剂量液体药物）（少量）4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法药物+载体+溶剂溶解喷雾干燥5.溶剂-冷冻干燥法药物+载体+溶剂溶解冷冻干燥6.研磨法药物+载体研磨固体分散体（小剂量药物）（降低药物的粒度，药物与载体氢键结合）（四）固体分散体的类型1.简单低共熔混合物（熔融法易得）2.固体溶液（熔融法可得）3.共沉淀物（溶剂法易得）（五）固体分散体的物象鉴定1.溶解度及溶出速率；2.热分析法；3.X射线衍射法；4.红外光谱法；5.核磁共振法布洛芬、PVP及其共沉淀物的DSC曲线1为布洛芬；2为PVP；3为布洛芬-PVP共沉淀物硝苯地平-PVPK30固体分散体的X-衍射图a)硝苯地平，b)PVPK30，，c)硝苯地平与PVPK30的物理混合物，d)硝苯地平固体分散体（六）、固体分散体的速效与缓释原理1、速效原理•药物的分散状态：(1)分子状态分散(2)胶体、无定型、微晶药物溶出速度：分子状态分散胶体、无定型微晶•载体材料对药物溶出的促进作用(1)载体材料提高药物的可润湿性可溶性载体PVP、PEG(2)载体材料保证了药物的高度分散性(3)载体材料对药物有抑晶性2、缓释原理疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放二、包合技术包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（inclusioncompound)的技术。包合物主分子host－－包合材料客分子guest－－药物溶解度、稳定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低液体药物粉末化，不良气味被掩盖释放速率可调节药物要求：原子数5；稠环数5；MW＝100～400；熔点250C溶解度10g/L包合物分类：按主分子构成－－多分子、单分子、大分子包合物按几何形状－－管形、笼形、层状包合物•包合物的特点和应用1)改变药物的溶解性，调节药物释放速度，提高药物生物利用度。洋地黄毒甙与β-CD包合制成的片剂，溶出速率比洋地黄毒甙(未包合)片大100倍，改善了吸收，提高了生物利用度。吲哚美辛是一种良好的非甾体抗炎药，具有解热，镇痛及消炎作用。但水溶性极低，且胃肠道反应较大，吲哚美辛经β-CD包合后可改进溶出度及提高生物利用度。经口给予吲哚美辛在狗体内测得的药动学参数参数吲哚美辛胶囊吲哚美辛-β-CD包合物胶囊原料药粉冷冻干燥制备血药达峰时间(h)21血药峰浓度(µg/mL)2.692.64浓度时间曲线下面积((h.µg/mL)13.7920.86相对生物利用度(%)100.0151.02)提高药物的稳定性。主分子材料形成的空穴具有良好的掩蔽屏障作用。将药物装入其空穴中，可保护药物不被水解，氧化和光解等，易挥发的药物包合后减少挥发。如硝基苯金刚烷酸盐在空气中易被氧化分解，用β-CD包合，被氧化分解的程度只为原药的1/283)使液态药物粉末化,便于加工成其他剂型将柴胡挥发油进行β-CD包合，包合物溶液和单一柴胡挥发油水溶液的稳定性比较延长了约82％4）掩盖不良气味，减轻局部刺激，降低不良反应大蒜油，臭、刺激。雷公藤具有显著的抗炎、免疫抑制作用,临床应用广泛。用-CD包合后,降低其毒性,提高疗效5）调节释药速度：将樟脑、薄荷脑、桉叶油与-CD制成包合物,倒入沸水中,挥发性药物可以比较均匀地释放出来•包合材料1.单分子包合物的包合材料有：环糊精，蛋白质，纤维素，石墨等环糊精（cyclodextrin,CYD）－－α-CYD/β-CYD/γ-CYD环糊精衍生物：水溶性（羟丙基取代环糊精）；疏水性环糊精衍生物2、多分子包合物，构成管状或笼状包合物。形成管状空间的包合材料有：尿素，硫脲，去氧胆酸，形成笼状的材料有：对苯二酚，苯酚等；尿素形成的是管状空间，对苯二酚形成的是笼状包合物。3、大分子包合物材料有沸石，葡聚糖凝胶，硅胶等，是一些可以形成多孔结构的天然的或合成的大分子物质，所形成的空穴也可以容纳一定的客分子OHOHOHOHHOHHHHOOHHOHHHOOHHOHHOHHHOHOHOOHOHHHOHHHOOHHOHHOHHHOHOHOOHOHHHHOHHOOHOHHHHOHHOHOHOH123456β-环糊精中葡萄糖连接方式环糊精的立体结构示意图药物：糊精＝1:1药物：糊精＝1:2•包合物的制备方法1、饱和水溶液法－－共沉淀法2、研磨法3、冷冻干燥法4、喷雾干燥法原理都是利用溶解度的差异，先让药物和包合材料分别溶解，或者其中之一溶解，将另外一个加入其中，主客体相遇并且发生相互作用之后，包合物的溶解度下降，从而从溶液中析出，经过分离干燥即可得到。•包合物的验证X射线衍射、红外、核磁共振、荧光光度法、热分析、圆二色谱、溶出速率控缓释制剂（sustained-releaseandcontrolled-releasepreparation）1、缓释制剂：用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延缓药效目的的制剂。2、控释制剂：药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定的维持在有效浓度范围内的制剂。制成控缓释制剂的目的：获得稳定持久平稳的血药浓度曲线，达到更好的治疗效果。控缓释给药系统、透皮给药系统以及靶向给药系统构成了现代药物传递系统（moderndrugdeliverysystem）。（二）国内外缓控释制剂研究开发方向1.口服缓控释制剂•控释微丸剂及其片剂、胶囊剂•骨架型控释片•包衣骨架片•多层控释片•渗透性控释片•胃滞留型控释制剂•离子交换树脂复合物2.腔道粘膜吸收控释制剂•口腔粘膜•鼻粘膜•眼粘膜•宫腔粘膜3、透皮吸收4、靶向给药系统（三）缓释、控释制剂的特点优点：1.对半衰期短的药物或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，使用方便提高病人的顺从性，适于长期服药慢性疾病患者。2.使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，有利于减低药物的毒副作用。3.可减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效。缺点：1、调节给药方案缺乏灵活性。2、按正常人的动力学参数设计处方，未考虑患者。3、设备和工艺复杂，价格贵。（四）对药物的要求下列情况一般不宜制成口服缓释、控释制剂：1.剂量很大（1g），需服用很大剂量，不方便。2.半衰期很短（1h）（硝酸甘油例外），半衰期很长（24h）（安定例外）。3.治疗窗很小的药物，需精密调节剂量，易出危险。4.不溶于胃肠道内或不能有效吸收的药物，吸收受溶出限制，吸收少。5.具有特定吸收部位的药物。（维生素B2），吸收不完全。6.抗生素类药物，抗菌效果依赖于峰浓度。（五）常见的缓控释制剂1.抗心律失常药Anti-arrhythmia2.抗心绞痛药Anti-anginacordis3.抗高血压药Anti-hypertensiveagent4.抗哮喘药Anti-asthmaticagent5.Antihistamine,anti-allergicagent抗组织胺药6.Antipyreticandanalgesic解热镇痛7.抗癫痫药Anti-epileptic,anti-wnvulsant8.抗溃疡药Anti-ulcerative9.Potassiumchloride,Ferroussulfate10.Hormone激素（慎用）泼尼松等不能做成缓释剂，会导致机体内器官萎缩11.Anti-blotic抗生素（慎用）抗菌类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓控释制剂12.Anti-depressant抗忧郁药Anti-psychotic抗精神失常药LithiumcarbonateLi2CO3抗躁狂（六）缓释、控释制剂释药原理和方法1、溶出原理Noyes-Whitney溶出速度公式：dc/dt=SD(Cs-C)/Vh•制成溶解度小的盐或酯（如青霉素普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐、睾丸素丙酸酯或庚酸酯等）•与高分子化合物生成难溶性盐（如N-甲基阿托品鞣酸盐等、鱼精蛋白锌胰岛素、海藻酸与毛果芸香碱的盐（眼用）等）•控制粒子大小（粒子大小适当增大）•将药物包藏于溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类为基质，释放速度与脂肪酸酯被水解的难易有关）•将药物包藏于亲水性高分子骨架中（亲水性高分子材料为骨架制成片剂，高分子材料吸水膨胀形成凝胶层，药物通过凝胶层扩散到表面而溶于体液中）2、扩散原理Fick’s扩散第一定律：dM/dt=ADK⊿C/L•包衣:（1）水不溶性膜材包衣（如乙基纤维素包衣的微囊或小丸）（2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物（如乙基纤维素（不溶）与甲基纤维素（可溶）混合包衣，药物从水溶性材料溶解形成的小孔中扩散）•水不溶性骨架片(骨架形成弯曲的孔道，药物从孔道中扩散，释放符合Higuchi方程)•增加粘度以减少扩散速率（注射剂、液体药剂）•制成微囊（微囊膜的厚度、微孔的孔径及弯曲度等决定药物的释放速率）•制成植入剂（不溶性药物埋植给药）•制成药树脂（解离型药物）•制成乳剂（水溶性药物制成w/o乳剂）3、溶蚀与扩散、溶出结合4、渗透压原理（零级释药，均匀恒速，与pH无关）5、离子交换作用（七）、缓释、控释制剂的设计1、影响口服缓释、控释制剂的设计的因素理化因素：•剂量大小•pKa、解离度、水溶性•分配系数•稳定性2.设计要求1）生物利用度：为普通制剂的80%-120%，（胃与小肠吸收）12小时，（大肠也吸收）24小时服一次。2）峰浓度(Cmax)与谷浓度(Cmin)之比小于或等于普通制剂，即波动百分数要小。（半衰期短、治疗指数窄的药物）12小时服一次，（半衰期长、治疗指数宽的药物）24小时服一次。生物因素：•生物半衰期•吸收•代谢（八）、缓释、控释制剂的处方和制备工艺1、骨架型缓释、控释制剂骨架型制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其它形式的制剂。（1）凝胶骨架片亲水性聚合物遇水或消化液后，骨架膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的溶出速度，达到缓释或控释的作用。遇水形成凝胶后，药物可通过凝胶层扩散释放，也可随着凝胶层的逐步溶蚀而释放。凝胶全部溶完，药物全部释放，生物利用度高。•常用材料：天然胶：海藻酸钠、琼脂、西黄耆胶等、果胶、角叉菜胶、瓜耳树胶、刺槐豆胶纤维素衍生物：MC、HEC、HPMC（4000cps）、羧甲基纤维素钠（CMC－Na）非纤维素多糖：壳多糖、半乳糖甘露聚糖丙烯酸树脂、聚乙烯醇（PVA）、聚羧乙烯等•影响药物从骨架中释放的因素：聚合物的用量、类型、粒径，片剂的大小、形状、压片力，药物的溶解度，制粒方法等。（2）蜡质骨架片是蜡质、脂肪酸及其酯等物质形成骨架，药物从骨架中的释放是由于这些材料的逐渐溶蚀，药物通过孔道扩散与蚀解控制释放。•常用材料有巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢