8 主要组织相容性抗原及其基因复合体

8主要组织相容性抗原及其因复合体小鼠MHC=H-2人MHC=HLAJeanDausset1916-NobelPrize19806-1MHC分子的基本结构与组织分布MHC分子的基本结构MHC-IMHC-IIa2a3a1b1b2b2ma1a2肽结合单位Ig样单位跨膜单位COOHCOOHa1a2b1b2NH2NH2NH2a1a2a3NH2COOHCOOHb2MMHC分子胞外区的三维结构MHC分子的组织分布表6-1人MHC-I与MHC-II分子的组成与结构MHC-IMHC-II肽链ab2mab分子量（kDa）1131322分子式ab2m（ab）2胞外区结构域a1、a2、a3b2ma1、a2b1、b2肽结合单位a1a2a1b1CD4/CD8结合部位a3b2HLA编码基因座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB组织分布所有有核细胞巨噬细胞、树突细胞、胸腺上皮细胞、B细胞和活化T细胞HLA分子I类：A，B，C，E，G（b2m）II类：DR，DP，DQDRa，DRb，DQa，DQb，DPa，DPbHLA分子的多态性1210864220406080100120140160180200220a1a2CP,TM,C6-2人MHC基因的结构ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCADEFRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六对染色体HLA基因第I区8个MHC-I基因，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A和MIC-B，散布于一些非免疫相关基因之间。HLA-A、B和C是经典的I类MHC基因，又称MHC-Ia基因。它们具有明显的多态性，而且表达于几乎所有有核细胞的表面。HLA-E、-G和-F属于非典型MHC基因，又称MHC-Ib基因。ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCADEFHLA基因第II区共有9个免疫相关基因座，包括HLA-DP、DN、DM(DO)、DQ和DR等5个基因家族，每个家族包括A和B两类基因座，分别编码HLA-IIa和b链。来自同一个HLA-D家族的MHC-IIa和b链组成膜表面MHC-II分子，不同家族的a和b链不能配对。RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AHLA-DR基因单倍体HLA－DR8DRB1*08DRADRB9HLA－DR1DRB1*01，10DRADRB9DRB6HLA－DR51DRB1*15，16DRADRB9DRB6DRB5HLA－DR52DRB1*03，11－14DRADRB9DRB2DRB3HLA－DR53DRB1*04，07，09DRADRB7DRB4DRB9DRB8HLA-DR基因家族包括一个DRA和2-5个DRB基因座，不同DRB基因座在同一染色体上的组合形成HLA-DR单倍型。DRB1、DRB3、DRB4和DRB5是功能基因，DRB9是一个基因片段，DRB2，DRB6，DRB7，DRB8为假基因（pseudogene）。HLA-DP基因家族包括DPA1和DPB1两个功能基因，分别编码DPa和DPb链。DQA1和DQB1是功能基因，分别编码HLA-DQa和DQb链。DMA和DMB基因分别编码一条a和b链，在MHC-II类分子在细胞内的装配过程中起重要的作用。LMP-2和LMP-7编码的多肽链是蛋白酶体（proteasome）的组成部分，TAP-1和TAP-2编码转肽蛋白（transporterinantigenprocessing，TAP）。HLA基因第III区ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCADEF主要包括几个与免疫功能相关的基因，如补体C4、C2和B因子以及TNF-a和TNF-b（淋巴毒素）的基因等。此区内的其它基因（如类固醇脱羧酶和热休克蛋白的基因）的总数超过MHC基因的总和。家族II类HLA复等位基因B2A2B1A1BADPDMB2A2B1A1DQDRB1B2B3B4B5ADPB1*01010201020203010401040205010601DRB1*0101-01040301-03080401-042307010801-0813090110011101-11271201-12041301-13121401-14251501-15051601-1605DQB1*0201-02030301-03060401-04020501-05040601-0611DRB3*01010201-02050301复等位基因基因座DPA1*010301040201020203010401DQA1*0101-010502010301-03030401-0501-05030601-DRB4*0101-01030101101012NDRB5*0101-01050201-02030801-41014401-6501HLA基因的多态性HLA的复等位基因HLA-A，-B和-C基因座分别拥有59、118和36个复等位基因。HLA-DRB1、DQA1、DQB1、DPB1和DPA1基因座分别拥有168、19、30、73和8个复等位基因。每个复等位基因以基因座后的4位数字表示。以短横线连接的两个数字（如DRB3*0201-0205）代表以这两个数字以及它们之间所有自然数命名的复等位基因。I类HLA复等位基因BCEAG复等位基因基因座A*0101-01020201-02170301-03021101-110323012402-241025012601-26082901-29023101232013301-33033401-3402360143016601-66026801-6803690174018001E*0101-0104B*0702-07060801-08031301-13031401-14021501-15311801-18032701-27103501-35183701-37023801-38023901-39044001-40084101-41024201-42024402-44074501,460147014801-48024901,50015101-51075301,54015501-55035601-56025701-57045801-58025901,670173017801-78028101,8201Cw*0102-010302020302-03040401-0403050106020701-07050801-08031202-120313011402-14031502-15051601-16021701-1702G*0101-0104HLA基因的多态性表6-2HLA基因的分类、命名及编码产物类别家族基因座复等位基因编码产物第I区Ia类Ib类ABCEGA*0101--A*8001（已发现59个复等位基因）B*0702--B*8201（已发现118个复等位基因）C*0102--C*1702（已发现36个复等位基因）E*0101--E*0104（共4个复等位基因）G*0101--G*0104（共4个复等位基因）HLA-Aa链HLA-Ba链HLA-Ca链HLA-Ea链HLA-Ga链第II区DRDPDQDMDRADRB1DRB3DRB4DRB5DPA1DPB1DQA1DQB1DMADMBA1（无多态性）B1*0101–B1*1605（已发现160余个复等位基因）B3*0101–B1*0301（已发现7个复等位基因）B4*0101–B1*01011（已发现5个复等位基因）B5*0101–B1*0203（已发现5个复等位基因）A1*0103–A1*0401（已发现6个复等位基因）B1*0101–B1*6501（已发现73个复等位基因）A1*0101–A1*0601（已发现19个复等位基因）B1*0201–B1*0611（已发现30个复等位基因）（无多态性）（无多态性）HLADRa链HLADRb链HLADRb链HLADRb链HLADRb链HLADPa链HLADPb链HLADQa链HLADQb链HLADMa链HLADMb链HLA基因的遗传规律端粒着丝粒端粒123X1'2'3'Y11'22'IIIIII复合体卵细胞精细胞体细胞6号对染色体内含子外显子1内含子内含子外显子2外显子3初次翻译mRNA多肽（编码产物）基因座1基因座2基因座3基因座1上的复等位基因复等位基因1*01复等位基因1*02基因座1基因座2基因座3复等位基因1*01复等位基因1*01复等位基因2*01复等位基因2*02复等位基因3*02复等位基因3*01单倍体1单倍体2复等位基因结构示意图33'XY基因座n基因座1基因座2基因座3基因座n外显子n复等位基因1*n第三节MHC分子和抗原肽的相互作用肽槽的特点抗原肽的特点肽槽a螺旋肽槽MHC-I分子MHC-II分子NH2NH2COOH（衔接b2）a2COOH（衔接a2）a1b1a螺旋a螺旋a1a螺旋COOH（衔接a3）NH2肽槽的顶面观MHC－I分子的肽槽由MHC-Ia链的a1和a2结构域组成，而MHC－II分子的肽槽由MHC-IIa链的a1和MHC-IIb链的b1结构域组成。前者的两端处于封闭状，而后者的两端则较为开放。MHC-I分子只能接纳9肽，而MHC-II分子则能接纳较长的肽段。NH2抗原肽凹槽铆钉侧链MHC-II分子抗原肽C00HP1P2P3P6P7P9ABCDEFP1P2P3P6P7P9P4P5P8NH3＋COO－ABDCEF结合抗原肽MHC-I表6-3HLA分子结合的抗原肽HLA-I洗脱肽段来源HLA-A1YTSDYFISYEts-1YLDDPDLKYCytosinemethyltransferaseIADMGHLKY核因子STDHIPILYFructose-6-aminotransferaseDSDGSFFLY人IgG4279-287ATDFKFAMYCyclintypeDYTDYGGLIFNSY细胞色素C氧化酶HLA-A2.1SLLPAIVEL蛋白磷酸化酶2AYLLPAIVEIATP-dependentRNAhelicaseMVDGTLLLLHLA-E信号肽YMNGTMSQV酪氨基酸MLLSVPLLLGCalreticulin信号肽LLLDVPTAAVIP-30信号肽HLA-A11SVLNLVIVK核糖体蛋白S6KVVNPLFEK核糖体蛋白L7ARTQNVLGEK核糖体蛋白S3ASFDKAKLKThymosinB-10ATAGDGXXELRKProhibitinHLA-A24KYPNEFFLL蛋白磷酸化酶1YYEEQHHELNK/T细胞活化蛋白AYVHMVVHF未知VYXKHPPSX未知HLA-A68DVFRDPALK核糖体60S蛋白同源体KTGGPIYKR流感病毒NP91-99TVFDAKRLIGRHSP70proteinB/HSP70HLA-B7APRTVALTAHLA-DP信号肽APRTLVLLLHLA-A2.1信号肽APRPPPKPM核糖体S26蛋白RPKSNIVLLCD20APRTVALTALHLA-DP信号肽HLA-B27RRIKEIVKKHSP-89aGRIDKPILK核糖体蛋白RRSKEITVRATP-dependentRNAhelicaseMHC分子作为抗原肽受体：特定MHC分子通过共用基序选择性结合抗原肽但并非一一对应关系，显示包容性第四节MHC的生物学功能•一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答•1T细胞以TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别TCR识别MHC/抗原肽复合分子TCR抗原肽MHCT细胞抗原递呈细胞•2参与T细胞在胸腺中的选择和分化•3MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。调控免疫应答。•4