药物化学与药理学教学结合的典型案例

药物化学与药理学教学结合的典型案例1喹诺酮类抗菌药（能够用药物化学解释的药理学知识点）1.1喹诺酮类抗菌药抗菌谱广，对G+、G-以及厌氧菌均有效药物化学的相关解释：药物的构效关系表明在母体结构的不同位置进行结构变换可扩大药物的抗菌谱范围。（1）保持对革兰氏阴性菌的高度活性：5-氨基-8-氟取代（司帕沙星），5-甲基-8-氟取代（妥美沙星）NOCOOHFNFNH2HN司帕沙星NOCOOHFNFCH3HN妥美沙星（2）改善对革兰氏阳性菌的活性：5-氟取代、8-甲氧基取代、7-为复杂的双环碱基取代（莫西沙星、吉米沙星）NOCOOHFNOF莫西沙星HNHHNNOCOOHFN吉米沙星NOH2N（3）增加抗厌氧菌的活性：8-位以N代替C成杂环，7-用复杂碱基吡咯环代替吡嗪环（吉米沙星）1.2喹诺酮类抗菌药的不良反应：结构导致药物的不良反应。（1）喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙，镁，锌，铁等形成螯合物，导致体内金属离子流失，可出现关节疼痛和炎症（水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。（2）喹诺酮类药物结构中8位引入F基团，可引起光毒性，个别病人出现光敏性皮炎。（3）喹诺酮类药物结构中7位引入哌嗪，或多甲基取代哌嗪，药物的中枢渗透性增加，与GABA受体结合，引起头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视；胃肠道反应；精神病患者慎用。（4）结构中7位引入吡咯烷或1位引入环丙基与P450酶系有相互作用，导致药物相互相互作用，联合用药需谨慎。2磺胺类药物的作用机制磺胺类药物与PABA化构相似，竞争性抑制二氢碟酸合成酶，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。为慢效抑菌剂。药物化学的相关解释：磺胺类药物所以能和PABA竞争性拮抗是由于分子大小和电荷分布极为相似的缘故。代谢拮抗是寻找新药的途径之一。与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长。3β–内酰胺类抗生素3.1青霉素类抗生素的抗菌作用机制抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透保护屏障，导致细菌肿胀、变形，在自溶酶激活下，使细菌失去保护屏障。药物化学的相关解释：青霉素和粘肽的末端结构类似，取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合，不可逆的抑制作用，抑制粘肽转肽酶，阻碍细胞壁的合成导致细菌死亡。3.2青霉素类抗生素的交叉过敏反应药物化学的相关解释：青霉素类抗生素的母核基本结构相同，也就拥有共同的抗原决定簇—青霉噻唑基，不同侧链的青霉素类抗生素都能形成相同结构的抗原决定簇。3.3青霉素的结构改造青霉素G杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐酸，金葡菌易耐药及有过敏反应，故进行结构改造得到多种半合成青霉素。药物化学的相关解释：（1）耐酸青霉素：6位侧链α碳上有吸电性的取代基，从而阻止了侧链羰基电子向ß-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，如非奈西林、丙匹西林、阿度西林。（2）耐酶青霉素：侧链有较大空间位阻阻止药物与ß-内酰胺酶活性中心结合，如苯唑西林钠。（3）广谱抗生素：6位含有芳环的侧链，在α位上亲水基团（-COOH，-SO3H，-NH2），如阿莫西林。3.4头孢菌素类药物头孢菌素类药物过敏反应较少，与青霉素仅部分交叉过敏。药物化学的相关解释：没有共同的抗原簇，β−内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基，生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇。3.5β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂本身无或只有弱的抗菌活性，但可作为自杀性底物与β-内酰胺酶呈不可逆性结合，从而保护了β-内酰胺类抗生素活性（自杀性酶抑制剂）。药物化学的相关解释：以克拉维酸钾为例说明。克拉维酸钾由β-内酰胺和氢化异噁唑骈合，在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构，C-6无酰胺侧链存在，这样的结构特征决定了克拉维酸钾的环张力比青霉素要大得多，易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻。4非甾体抗炎药物萘普生、布洛芬、双氯酚酸钠等药物属于非选择性COX抑制剂，易产生胃肠道副作用，而以赛来西布为代表的选择性COX-2抑制剂，则较少产生胃肠道副作用。药物化学的相关解释：有下图可知，COX-1与COX-2酶的结构上参在差异，COX-2酶的侧面有一个缬基酸残基所组成的口袋，COX-2的通道口袋比COX-1要稍宽一些。对于阿司匹林，布洛芬这样的药物可以同时进入COX-1与COX-2的口袋内，因此属于非选择性COX抑制剂。对于赛来西布这样的药物，由于结构上分子比较大，整个分子成刚性，而且有磺酰胺这样的基团，难以进入开口较小的COX-1通道，但此类药物能深入COX-2的缬氨酸旁的侧袋内，故能和COX-2产生抑制作用。5拟肾上腺素药（1）肾上腺素的生物合成结合了结构，可由药化讲授（2）通过对肾上腺素结构及代谢过程的认识，可分析各种类型肾上腺素激动剂的作用时间长短、作用效果强弱及副作用产生原因等问题。儿茶酚胺类外周作用强：减少羟基则外周作用减弱、中枢作用增强；不易被COMT破坏，作用时间延长(间羟胺、麻黄碱)；烷基侧链α位碳原子的氢被甲基取代时，则不易被MAO氧化——作用时间延长(间羟胺、麻黄碱)；β位羟基被取代，外周作用更强(脂溶性降低，不易通过BBB)(多巴胺)；氨基位的氢被取代后，对α受体的作用减弱，对β受体的作用增强。HOHOHNOHHOHNOHCH3OHOHOCHOOHHOCHOOHCH3OHOHOOHCH2OHHOHOOHCOOHHOOHCH3OCH2OHHOOHCH3OCOOHARADADARMAOMAOCOMTCOMTCOMTCOMT（3）解释立体结构对肾上腺素活性的影响。肾上腺素R构型（左旋体）活性比S构型（右旋体）约强12倍，可通过药物与受体结合模型图中看出。6激素类药物6.1性激素中，多讲述通过结构修饰，使药物作用时间延长，达到可口服作用或减少副作用等药物实例。（1）炔雌醇通过对天然雌激素代谢的研究，发现雌二醇有两个代谢部位，对其17位进行取代，可使其代谢受阻，延长作用时间；此外，在肠胃道中可抵御微生物的降解作用，改变天然雌激素不能口服的问题，口服活性是Estradiol的10~20倍H+B-=H+HSO4-or-CH(CH2OH)4COOHOH+H+B-OHHOO(B)BO（2）尼尔雌醇，长效口服制剂，原因为干扰代谢，作用时间延长，醚化产物的脂溶性增大，能在脂肪中储存，缓慢降解后离解为3-羟基化合物而起作用，作用时间延长。OHOOH（3）孕酮类化合物失活的主要途径是6位羟基化、16位和17位氧化或3，20二酮被还原成二醇。孕酮在C6及C16位上进行用烷基、卤素、双键等进行取代，提高作用效果。（4）炔孕酮解释孕激素具有雄性副作用的原因，以及解释如何通过结构改造，减少其副作用。炔孕酮因具有孕激素与雄激素共有的结构特点，在作为孕激素使用过程中，仍具有雄性活性，妇女使用中带来副作用。OHO除去19位甲基后，得炔诺酮，口服孕激素活性比妊娠素增强了五倍，而雄性活性只及Testosterone的1/20，治疗剂量已很少显示男性化副作用OHO???Norethisterone6.2氢化可的松的结构改造部位（1）C-21位的修饰，得到前药，可改善水溶性或延长作用时间（2）C-1位的修饰如醋酸氢化泼尼松抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不变，认为A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和力（3）C-9位的修饰强效皮质激素几乎都有C-9位F取代，抗炎活性和糖元沉积活性比皮质醇大10倍，由于钠潴留作用增加更多（50倍），未能成为内用药物，只能作为外用皮肤病治疗药（4）C-16位的修饰在C-9引入氟的同时再在C-16上引入基团可消除钠潴留的作用，发现C-16甲基的引入使17α羟基及C-20羰基在血浆中的稳定性增加，其抗炎活性比Hydrocortisone大20倍、抗风湿性大30倍（5）C-6位的修饰在C-6位引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活，其抗炎及钠潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多，只能用于外用作为皮肤抗过敏症。如醋酸肤轻松（FluocinonidAcetate）皮质激素类药物结构与活性的关系取代基活性C-1~2C-6C-9C-11βC-16C-21抗炎活性钠潴留活性醋酸氢化可的松Acetate----OH--COCH31.01.0曲安奈德（去炎松）TriamcinoloneAcetonid-α-F-OHOαO60醋酸氟轻松FluocinonideAcetateα-Fα-F-OHOαO-COCH340125醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate-α-F-OHα-CH3-COCH3300醋酸氟氢可的松FludrocortisoneAcetate-α-F-OH--COCH31775倍他米松Betamethesone-α-F-OHβ-CH3-300