比阿培南、美罗培南对比

天册-注射用比阿培南初始治疗碳青霉烯类的信心之选降阶梯治疗的新保证目前在中国上市的碳青霉烯亚胺培南/西司他丁，1985年首次在美国上市，美国默沙东开发帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共开发美罗培南，1994年首次在意大利上市，日本住友开发比阿培南，2002年首次在日本上市，日本明治2008年在中国上市亚胺培南、美罗培南、比阿培南的比较比阿培南的结构优势NSN+NNH3COHHCH3OCOO-H1β位甲基C2位：三唑阳离子在亚胺培南的基础上，比阿培南增加了1β位甲基，C2位上改成三唑阳离子，左侧链为三水化合物。三水化合物独特的结构带来的特点1β位甲基[1]：增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而单方使用C2位三唑阳离子[1]：（1）增加对细菌的膜穿透性（2）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强（3）降低肾毒性（4）由于更难与γ氨基丁酸受体（GABA）结合，神经毒性更低［2］三水化合物：增加对β内酰胺酶的稳定性［1］日本比阿培南说明书（2011年11月修订）［2］ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.1993,p.199-202碳青霉烯类抗菌药物药代动力学药物名称在体内的分布血浆峰浓度（μg/ml）蛋白结合率（%）血浆半衰期（h）排泄途径（%）亚胺培南可透过胎盘，在各组织中浓度较高，但在脑脊液中浓度较低35（单剂量0.5g）13-201尿液60-80美罗培南可分布到各组织间隙，在肾及其他一些血液循环丰富的器官中浓度较高，脑脊液中的浓度也较高，且在脑脊液中的清除率（t1/2为7.4h）明显低于血中54.8（单剂量1g）201尿液80厄他培南易渗透入肺组织和皮肤水泡液56.8（单剂量1g）954尿液76帕尼培南在正常人脑脊液中浓度较低，但在化脓性脑膜炎急性期脑脊液浓度可超过大多数致病菌的MIC27.5（单剂量0.5g）3.91尿液30比阿培南可渗透入各种组织（如肺部组织、胰腺组织等）和体液中（如痰液，胸腔积液，脑脊液，腹腔液体中）17.1（单剂量0.3g）3.7-10.21尿液60-70作用机制比较亚胺培南美罗培南比阿培南共性抑制细胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白(PBPs)，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和合成，使细胞溶解而杀灭细菌，对宿主毒性小个性PBP2的亲和力很强能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3结合PBP1b和PBP2的亲和力强MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897作用机制比较1A1B23456亚胺培南美罗培南PBPs比阿培南LBP多少大肠杆菌活性铜绿假单胞菌活性王红芳等.比阿培南等抗生素诱导铜绿假单胞菌释放内毒素的实验性研究.[J]河北师范大学学报，2007,38(4):396-401.对临床常见的G-感染菌活性比较0.00150.030.030.060.1250.060.060.060.060.060.250.250.250.030.060.1250.250.50.50.250.1250.250.250.510.500.20.40.60.811.2嗜血流感菌奈瑟球菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌粘质沙雷式阴沟杆菌产气肠杆菌亲水气单胞菌不动杆菌弗氏柠檬酸杆菌变形杆菌铜绿假单胞菌脆弱类杆菌MIC（ug/ml）IPMBIPM天册对临床常见的G-感染菌活性是亚胺培南的2～8倍ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.1993,p.2009-2016体外抗菌活性比较,比阿培南最高比阿培南与亚胺培南、美罗培南对7种常见院内致病菌敏感率比较(%)细菌种类亚胺培南美罗培南比阿培南铜绿假单胞菌405085不动杆菌属8.320.850大肠埃希氏菌7581.2100克雷伯细菌属8095100肠细菌属91.691.6100金黄色葡萄球菌81.890.9100粘质沙雷氏菌83.366.6100药学与临床研究，2009:495-497抗菌活性比较不同碳青霉烯对100株铜绿假单胞菌MIC累积曲线Jinfectchemother(2008)14:238~243抗菌活性比较敏感度（MIC90）G(-)致病菌比阿培南亚胺培南美罗培南头孢他啶头孢曲松铜绿假单胞菌4888128不动杆菌属0.250.251864肠杆菌属0.2510.12128128克雷伯菌属0.250.250.0614大肠埃希菌0.250.250.030.250.12流感嗜血杆菌120.120.060.008Eur.j.clin.Microbiol.infect.bisVol12,1993,377~384亚胺培南美罗培南比阿培南帕尼培南厄他培南G+++++++++++肠球菌（粪肠）++++++++肠杆菌科+++++++++++++++绿脓杆菌++++++++++—鲍曼不动杆菌+++++++++++—厌氧菌+++++++++++++++KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-1111抗菌活性比较比阿培南对多药耐药的绿脓杆菌作用180.5420.505101520253035比阿培南亚胺培南帕尼培南美罗培南阿米卡星头孢他啶ug/mlMICMIC90JNewRemClin，2004：1182-1188对于多药耐药的绿脓杆菌（MDRP），比阿培南的抗菌活性是碳青霉烯中最高的抗菌药物耐药菌数耐药率(%)MIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)MIC范围(μg/ml)比阿培南620180.125～32美罗培南9304320.125～64亚胺培南1033.32160.125～64头孢他啶2170645122～512比阿培南对鲍曼不动杆菌耐药发生率最低4种抗菌药物对30株临床分离的鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性中国医药导报,2010年:44-45ICU与非ICU科室分离病原菌情况比较年代ICU非ICU1231232007鲍曼不动杆菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌2009鲍曼不动杆菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌2011鲍曼不动杆菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌抗菌活性比较小结抗葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌亚胺培南＞比阿培南＞美罗培南对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌等肠杆菌属美罗培南有较强的抗菌活性对铜绿假单胞菌比阿培南＞美罗培南＞亚胺培南对鲍曼不动杆菌比阿培南＞亚胺培南＞美罗培南耐药机制比较亚胺培南美罗培南比阿培南AmpC/ESBLs﹣﹣﹣碳青霉烯酶(金属β-内酰胺酶等)﹢﹢﹢PBP亲和力降低﹢﹢ND孔蛋白通道减少﹢﹢ND外排泵机制的上调﹣﹢NDKatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-1111耐药情况比较耐药情况比较耐药情况比较比阿培南中枢安全性高戊四氮诱导的小鼠惊厥阈值模型,比阿培南诱发小鼠惊厥比例最小,接近于生理盐水，低于亚胺培南I.P.Dayetal./Toxicol.Lett,76(1995)239~243比阿培南对超高龄患者肾安全性研究0510152025303540治疗前治疗后内源性肌酐00.20.40.60.811.2治疗前治疗后血清肌酐mg/dLml/min比阿培南治疗前后老年患者的肌酐清除率没有显著改变化学疗法的领域，2003：50-54药动学及不良反应比较特点配伍半衰期CSF浓度胃肠道反应癫痫CNS感染亚胺培南西司他丁0.95h低较多0.4%-1.5%不适用美罗培南无0.95h达治疗浓度少0.08%适用比阿培南无1h达治疗浓度少NA适用比阿培南起效更快，初始杀菌能力强比阿培南与美罗培南PBP结合特点存在差异•比阿培南与细菌PBP结合后，使细胞破裂后形成球状体，而不是丝状体，从而减少内毒素的释放•而主要与PBP3结合的抗菌药物则使细胞破裂后形成丝状体，释放较多内毒素药物PBP结合特点大肠埃希菌铜绿假单胞菌比阿培南PBP1,2,4,5,6PBP1,2,4,5美罗培南PBP1,2,3PBP1,2,3内毒素是G-菌细胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分，是G-菌的主要致病成分之一。内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症发生，严重者可导致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡大量研究表明，抗菌药物在治疗G-菌感染时由于杀/抑菌作用会诱导大量内毒素释放，增加了疾病治疗的难度2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:5.RodloffACetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2006;58:916–9296.司文秀等.中国抗生素杂志.2007;32(8):454-480高危因素的中度感染患者延长患者的住院时间增加患者的治疗费用使基础疾病更加严重增加患者的死亡率降阶梯治疗首选比阿培南影响患者依从性影响科室的周转率有高危因素的中度感染•主要的高危因素–重症监护病房–吸氧、机械通气、胃管、导尿管和动脉导管留置–肿瘤放化疗–住院时间≥7天–糖尿病–严重疾病状态–长期使用免疫抑制剂–年龄≥60岁正常给药剂量美罗培南亚胺培南比阿培南日剂量1~6g1~4g0.6~1.2g单次用量肺炎、尿路、妇科0.5g，q8h0.5g，q6h铜绿假单胞：1g，q6h~8h0.3g，bidHAP1g，q8h脑膜炎2g，q8h肾功能异常给药剂量药物名称方法肾脏衰竭时的剂量调整肌酐清除率估测值（CrCl）（ml/min）血液透析腹膜透析＞50~9010~50＜10美罗培南减量和延长给药间隔1g，q8h1g，q12hCRRT剂量相同0.5g，qd透析后给药按CrCl＜10给药亚胺培南减量和延长给药间隔250~500mg，q6~8h250mg，q6~12h，CRRT剂量：0.5~1g，bid125~250mg，q12h透析后给药按CrCl＜10给药比阿培南肾毒性几乎为零比阿培南优化治疗根据PK/PD结果比阿培南增加剂量、给药次数、滴注时间比阿培南q6h给药达标率97.45%propertyofDr.Xiao32肖永红，最新研究结果比阿培南0.3q6h0.3q8h0.6q12h0.3q12h比阿培南用法注射时间Probability0f40%TMICattainment300mgQ12h300mgQ8h600mgQ12h0.5h3h12h0.5h3h8h0.5h3h12hP.aeruginosa69.478.678.477.982.680.878.683.282.8H.influ41.258.257.961.878.269.860.678.478S.pneumoniae98.210010099.910010099.5100100E.coli99.610010010010010099.9100100K.pneumoniae86.198.89998.799.299.297.699.299.2结果：增加给药次数，延长滴注时间至3h达标率更高KazuroIkawa,Chemotherapy2008;54:386–394增加给药次数、延长滴注时间达标率更高比阿培南不同给药方式达标率比较延长滴注时间增加组织穿透性2.356.425.14.3613.352.40102030405060滴注0.5h滴注3hCmax（ug/ml)AUC（ug*h/ml）肺组织穿透性（%）EikiKikuchi,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2009：2799–2803用法用量推荐•每0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。每次30~60分钟。•对肝功能不全，肾功能正常或肌酐清除率≥50mL/分的老年患者无需调整剂量.•根据PK/PD研究，推荐以下用量：300mgq8h或300mgq6h，延长