药物合成反应 第一章 卤化反应

第一章卤化反应第二章烃化反应第三章酰化反应第四章缩合反应第五章重排反应第六章氧化反应第七章还原反应目录第一章卤化反应有机化合物分子中引入碳—卤键的反应。包括:亲电加成、亲电取代、亲核取代及自由基反应（从机理上考虑）甲苯磺丁脲t1/25.7hr氯苯磺丙脲t1/233hrClSO2NHCONH(CH2)2CH3H3CSO2NHCONH(CH2)3CH35-氟尿嘧啶诺氟沙星HNNHOOFNEtCOOHONHNF溴苯那敏胺碘酮NCHCH2CH2NMe2BrOCOC4H9IIOCH2CH2NC2H5C2H5•Introduction•目的：•制备含卤素有机物•官能团转化•引入卤素作为保护基、阻断剂，提高化学选择性和区域选择性•机理：•亲电加成（不饱和烃和卤素加成）•亲电取代（芳烃和羰基a位卤代）•亲核取代（醇羟基、羧羟基等的卤置换）•自由基反应（苄位、烯丙位卤代，羧基、重氮基卤置换）•一、电子反应机理•1.亲电反应（1）亲电加成第一节卤化反应机理通过化学键异裂产生的带正电的原子或基团进攻不饱和键而引起的加成反应称为亲电加成反应。亲电加成反应可以按照“环正离子中间体机理”、“碳正离子中间体机理”、“离子对中间体机理”和“三中心过渡态机理”四种途径进行。C=C+E+Y-E+Y-C-CEY（1）环正离子中间体机理（反式加成）环正离子中间体机理表明：该亲电加成反应是分两步完成的反式加成。首先是试剂带正电荷或带部分正电荷部位与烯烃接近，与烯烃形成环正离子，然后试剂带负电荷部分从环正离子背后进攻碳，发生SN2反应，总的结果是试剂的二个部分在烯烃平面的两边发生反应，得到反式加成的产物。（2）离子对中间体机理（顺式加成）C=C+E+Y-C=CEYY-C-C+EC-CEY按离子对中间体机理进行的过程表述如下：首先试剂与烯烃加成，烯烃的π键断裂形成碳正离子，试剂形成负离子，这两者形成离子对，这是决定反应速率的一步，π键断裂后，带正电荷的C—C键来不及绕轴旋转，与带负电荷的试剂同面结合，得到顺式加成产物。C=C+E+Y-C-C+EC-CEYC-CEY+Y-（3）碳正离子中间体机理（顺式加成）（反式加成）碳正离子机理进行的过程可表述如下：试剂首先解离成离子，正离子与烯烃反应形成碳正离子，这是决定反应速率的一步，π键断裂后，C—C键可以自由旋转，然后与带负电荷的离子结合，这时结合有两种可能，即生成顺式加成与反式加成两种产物。（4）三分子过渡态机理（反式加成）C=CYEEYC-CEYEYEYCC•实际上，三分子碰撞几率小。一般认为，先形成p络合物，然后再与另一分子反应（2）亲电取代①芳烃卤代芳环上的氢被亲电试剂取代的反应称为芳香亲电取代反应苯环亲电取代反应的一般模式E+HE+E++E+H+-络合物-络合物的表达方式HHHE++E+EHE+共振式离域式亲电试剂p-络合物反应机理+Cl-ClClClAlCl3+ClHClAlCl3_Cl+AlCl3+HCl快快慢+-+-+-+Br-BrBrBrBr2+BrH_+H++Br3快快慢BrBrBr2Br+Br2Br-慢②羰基a位卤代：羰基化合物在acid、base催化下形成烯醇，易和亲电的卤化剂反应。-p超共轭使氢活泼，易卤代③炔烃的卤代：酸碱反应sp杂化•2.亲核反应：亲核取代只有一种分子参与了决定反应速率关键步骤的亲核取代反应称为SN1反应。在SN1反应中，得到构型翻转和构型保持两种产物。如果一个反应涉及到一个不对称碳原子上的一根键的变化，则将新键在旧键断裂方向形成的情况称为构型保持，而将新键在旧键断裂的相反方向形成的情况称为构型翻转。这种构型的翻转也称为Walden转换。在SN2反应中，得到构型翻转的产物。醇羟基、羧羟基、卤化物卤素交换、磺酸酯卤置换均属于亲核取代反应机理。SN1特点•活性中间体C+；•两个过渡态；•产物可外消旋化；•易重排；•反应速度只与反应物有关；•立体化学常常是判断SN1、SN2的标志；SN2特点•新键的生成和旧键的断裂同时进行；•瓦尔登反转；•一个过渡态；•反应速度与反应物及试剂均有关；SNi二、自由基反应机理•1.自由基加成日光或过氧化物存在下，烯烃和HBr加成的取向正好和马尔科夫尼科夫规律相反。例如：？•链引发•链增长RO:OR—→2RO·RO·＋HBr—→ROH＋Br·•链终止•2.自由基取代烯丙位卤代、羧酸脱羧卤置换、芳香重氮盐卤置换•链引发•链增长•链终止自由基取代反应有机化合物分子中的某个原子或基团被其它原子或基团所置换的反应称为取代反应。若取代反应是按共价键均裂的方式进行的，即是由于分子经过均裂产生自由基而引发的，则称其为自由基型取代反应。自由基反应包括链引发、链转移、链终止三个阶段。链引发阶段是产生自由基的阶段。由于键的均裂需要能量，所以链引发阶段需要加热或光照。链转移阶段是由一个自由基转变成另一个自由基的阶段，犹如接力赛一样，自由基不断地传递下去，像一环接一环的链，所以称之为链反应。链终止阶段是消失自由基的阶段。自由基两两结合成键。所有的自由基都消失了，自由基反应也就终止了。反应机理链引发链增长链终止H=7.5kJ/molEa=16.7kJ/molH=-112.9kJ/molEa=8.3kJ/molCH4+Cl2CH3Cl+HClhvCl22ClhvCl+ClCl2CH3+CH3H3CCH3Cl+CH3H3CClCl2CH3Cl+ClCH3+CH4+ClCH3+HCl•和卤素的加成反应•不饱和羧酸的卤内酯化反应•和次卤酸(酯)的加成反应•和N-卤代酰胺的加成反应•和卤化氢的加成反应第二节不饱和烃的卤加成反应一不饱和烃卤加成反应(加成)1.卤素对烯烃的加成F2:加成反应激烈，副产物多，实用性小;I2:C-I键不稳定，易消除，不实用;Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且活泼程度适中，反应相对易控制;Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。•（2）反应机理•以anti为主，但比例影响因素较多对向（anti）同向（syn）X=H88%12%X=OCH363%37%xCHHCCH3Br2/CCl42-50cXCBrHCCH3BrH+XCCBrCH3HHBr•（3）影响因素•①烯烃结构影响(MeO的供电子作用)(稳定性)OCH3HCC2H5HCC2H5•当双键上有Ph基时,同向加成比例增加,(使C离子稳定)C--C单键来得及旋转，按三圆环过渡态进行的可能性减小。•②不同卤素的影响•溴加成,极化能力强，易形成鎓离子，以对向加成为主(anti)；氯加成，极化性小，不易形成桥氯正离子，同向为主。Cl2和Br2与烯烃加成反应历程：X仍从背后加成进攻对向产物(anti)同向产物(syn)转1800CδδCCR1R2R3R4XCCR1R2R3R4CCR1R2R3R4CCR1R2R3R4XXXXXCCR1R2R3R4XXCCR1R2R3R4XXXX•③位阻的影响•无位阻，机会均等，形成外消旋混合物；•有位阻：MeHOC16H30Br2/AcOHAcONa/Et2OHOHBrMeHOHMeBrBrC16H30(84~85%)对于环烯、桥卤正离子在位阻小的一面形成：甾体化合物MeHOHBrBrHOHBrMeBr84-85%④有重排产物生成，生成更稳定的C离子Ph3CCHCH2Br2CCl4Ph3CCHCH2BrBr+Ph2CCCH2BrPhPh3CCHCH2δ+δ+BrBrδ+δPh3CCHCH2BrBrPh3CCHCH2BrBr+70%23%(anti)•重排情形Ph2CCHCH2BrPhPh2CCCH2BrPhH-H+Ph2CCCH2BrPh⑤若反应体系中存在其它亲核试剂，则得到其它加成产物;欲制得纯双卤产物，应避免使用这些亲核试剂。Woodward、Prevost双羟化CH3CHCH3COOHEt2O/16190C10hr.t.20hCH2CH2CHCH3OCOCH3(80%)•2.卤素对炔烃的加成•（1）反应通式•（2）反应机理•亲电加成，反式产物•（3）影响因素•同离子效应，可减少副反应•（4）应用特点•应用烯烃直接制备二卤代烯，困难。炔烃的卤加成，方便。二、不饱和羧酸的卤内酯化反应•（1）反应通式88%CH2CO2HI2/KI/NaHCO3H2O/r.t.4hH2CCHOOIOIHOHH（2）反应机理**69%少量CHCO2HCHPhBrBr+OOBrHHPhr.t.20min。0Br2/CHCl3CCHHPhCO2H•（3）应用特点•形成内酯或半缩醛，可进一步还原•1.次卤酸(酯)对烯烃的加成反应•（1）反应通式三、不饱和烃和次卤酸(酯)N-卤代酰胺的反应H2OXOHR1R2R3R4XOHR1R2R3R4XOHR1R2R3R4OHX（2）反应机理•（3）应用特点•次卤酸水溶液，制备卤代醇OHCl15~20HgCl2/Cl2/NaOH/H2O70~73%•用次卤酸酯亦可在非水溶液中进行：CHCH2ClHO,15min25。tBuOCl/HOAc/H2OCHCH2•2.N-卤代酰胺对烯烃的加成反应•（1）反应通式•（2）反应机理CCXNuCCNuXNu=H2O,ROH,DMSO,DMFCCRCOHNHX•（3）应用特点•制备b-卤醇以及b-卤醇衍生物PhCHCH225,35minNBS/H2OPhCHCH2BrOHCCR1HR2HOSMe2BrOSMeMeCCR1HR2HBrNBS/DMSOCCR1HR2H•Dalton反应-anti加成-b溴醇CCR1HR2BrOCCR1HR2BrHOHH2O(在干燥DMSO中)b-消除NBS/DMSOOAcOCH2OAcOgluAc4r.tOAcOCH2OgluAc4BrOOAc(90%)•1.卤化氢对烯烃的加成•（1）反应通式•通卤化氢气体或其饱和有机溶剂，若困难，可加LewisAcid或密封管加热。四、卤化氢对不饱和烃的加成反应•（2）反应机理•①离子对过渡态•②三分子协同•③自由基加成•2.卤化氢对炔烃的加成•反应特点：•同离子效应一、脂肪烃的卤代反应•1.饱和烃-自由基历程•2.不饱和烃第三节烃类的卤代反应/过氧化物高温/hRXX2RHhCl2/CH2Cl2Cl3.烯丙位和苄位碳原子上的卤代反应NBShνCH3CH2X2CHXCH2CHCH2XXCH2CHCH2X2CH2CHCH2（2）反应机理XCH2CHCH2HXCH2CHCH2H++hνX22X.125oC,2hhν(48~53%)BrCH3CH3Br2CH2BrCH2①a位亚甲基一般比a位甲基容易取代:(PhCO)2O2.2h△CH2CH3(CH2)2CHCHCH3NBSCCl4CHCH3(CH2)2CHCHCH3BrCHCH3(CH2)2CHCHCH3CH2CH3(CH2)2CHCHCH2(只有共轭)稳定性大于(共轭加超共轭)原因:58-64%（3）影响因素(Br为吸电子基,使中间体不稳定)hh,140-1600C,51-55%6-10hH3O,70-1100C81-84%+Br2CHCH3CH3Br2Br2CHCHCHOOνCHCHBrBr②吸电子取代基降低自由基的稳定性:•（4）应用特点•①制备烯丙位或苄位卤化物(立体位阻大,不易接近)ph3CHCCH2CHNBS/CCl44hph3△.hνph3(94%)CHBrCCH2CH2CHCCH2CHphphphBr2CHCHCH2②重排反应二芳烃的卤代反应δδXXHHXX-XX或其他卤化剂形式HXHX•X-L•常用卤化剂:•X2、Cl2O、S2Cl2、SO2Cl2、tBuOCl•NBS、HOBr、AcOBr、CF3COOBr•催化剂•AlCl3、SbCl5、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2•溶剂•极性溶剂：HOAc、HCl、CHCl3•3.影响因素•（1）芳环取代基电子效应的影响•①给电子有利-控制条件，卤化•②吸电子不利-提高卤化剂活性•实际亲电试剂为三氟甲磺酰次氯酸酐NO2NO2ClCl2O/(CF3SO2)2O0。/POCl397%•（2）芳杂环卤代•①多